公开(公告)号
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CN1289469C
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公开(公告)日
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2006.12.13
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申请(专利)号
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CN02827869.0
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申请日期
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2002.12.20
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专利名称
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α-(N-磺酰氨基)乙酰胺衍生物作为β-淀粉样蛋白抑制剂
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主分类号
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C07C237/04(2006.01)I
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分类号
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C07C237/04(2006.01)I;C07C237/14(2006.01)I;A61K31/18(2006.01)I;A61P25/28(2006.01)I
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分案原申请号
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优先权
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2001.12.20 US 60/344,322
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申请(专利权)人
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布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司
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发明(设计)人
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M·F·帕克;K·E·麦克尔霍恩;R·A·马特;J·J·布伦松;Y·盖;C·P·贝里斯特伦;L·R·马钦;J·E·麦科尔
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地址
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美国新泽西州
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颁证日
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国际申请
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2002-12-20 PCT/US2002/040605
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进入国家日期
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2004.08.05
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专利代理机构
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中国专利代理(香港)有限公司
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代理人
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张元忠;王景朝
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国省代码
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美国;US
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主权项
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式I化合物或其旋光异构体,其中:R1选自:(a)直链或支链C1-6烷基,或C2-6链烯基,它们任选被选自以下的取代基取代:羟基,C3-7环烷基,C1-4烷氧基,C1-4烷硫基和卤素;(b)C3-7环烷基,任选被羟基或卤素取代;R是H或R1和R一起是C2-5亚烷基;R2选自:(a)直链或支链C1-6烷基,或C3-6链烯基,它们任选被选自以下的取代基取代:卤素,C1-4烷氧基和NR4R5;(b)C3-7环烷基甲基,它任选被以下取代基取代:氨基,(C1-4烷基)NH-,二(C1-4烷基)N-,C1-4烷基C(=O)NH-和C1-4烷基OC(=O)NH-;(c)直链或支链-C1-6烷基-C(=O)-A;(d)-B-萘基;(e)D和E每个独立地是直接键,直链或支链C1-6烷基,C2-6链烯基,或C3-7环烷基;Z选自:H,C1-4烷基,C1-4烷氧基,卤素,氰基,羟基,-OCHF2,-OCF3,-CF3和-CHF2;X和Y各自独立地选自:H,羟基,卤素,(卤素)3C-,(卤素)2CH-,C1-4烷基S-,C1-4烷基S(=O)-,C1-4烷基SO2-,硝基,F3S-和氰基;-OR6;-NR4R5;-NR7C(=O)R8;-NR7C(=O)OR8;-NHSO2C1-4烷基;-N(SO2C1-4烷基)2;-C(=O)W,其中W选自:羟基,C1-4烷基,C1-4烷氧基,苯氧基和-NR4时;-OC(=O)C1-4烷基;苯基,其中所述苯基任选被氰基,卤素,C1-4烷氧基,C1-4烷基S-,CH3C(=O)-,C1-4烷基S(=O)-或C1-4烷基SO2-取代;和杂环基,其中所述杂环基选自呋喃基,噻吩基,吡咯基,咪唑基,吡唑基,三唑基,四唑基,吡啶基,嘧啶基,二唑基,唑基,异唑基,噻二唑基和噻唑基,其中所述杂环基任选被以下取代基取代:氰基,卤素,C1-4烷基,(卤素)C1-4烷基和-CO2C1-4烷基;(f)-B(-杂环),其中所述杂环选自:呋喃基,噻吩基,吡咯基,咪唑基,吡唑基,三唑基,四唑基,吡啶基,嘧啶基,二唑基,唑基,异唑基,噻二唑基和噻唑基,其中所述杂环任选被以下取代基取代:氰基,卤素,C1-4烷基,-CO2C1-4烷基,氨基,(C1-4烷基)NH-,二(C1-4烷基)N-,吗啉-4-基,硫代吗啉-4-基,吡咯啉-1-基,哌啶-1-基,哌嗪-1-基和4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基;(g)-B-(哌啶-4-基),其中所述哌啶-4-基任选被以下取代基取代:直链或支链C1-6烷基,-CH2C(=O)苯基,苯基和苯基甲基,其中所述C1-6烷基和所述苯基任选被以下取代基取代:氰基,卤素,苯并咪唑-2-基,吡啶基和四氢呋喃-2-基;和-C(=O)W′,其中W′选自:C1-4烷氧基,R9和-NR4R5;A是羟基,C1-4烷氧基或NR4R5;B是直链或支链C1-6烷基或C3-6链烯基;R3是苯基或吡啶基,它们任选被以下取代基取代:卤素,羟基,C1-4烷氧基,C1-4烷基,(卤素)3C-,(卤素)2CH-和卤素CH2-;R4和R5每个独立地是H,直链或支链C1-6烷基,C3-6链烯基,C3-6炔基,C3-7环烷基,C3-7环烷基甲基,C1-4烷氧基,苯基,苄基,吡啶基,哌啶-4-基,茚满-1-基,茚满-2-基,四氢呋喃-3-基,或吡咯烷-3-基;其中每个任选被选自以下的取代基取代:羟基,氰基,卤素,(卤素)3C-,(卤素)2CH-,卤素CH2-,羟基甲基,苄氧甲基,苯基,吡啶基,C1-4烷基,C1-4烷氧基,(卤素)3C-O-,(卤素)2CH-O-,C1-4烷硫基,氨基,(C1-4烷基)NH-,二(C1-4烷基)N-,吗啉-4-基,硫代吗啉-4-基,吡咯烷-1-基,哌啶-1-基,哌嗪-1-基,4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基,4-苯基哌嗪-1-基,4-苄基哌嗪-1-基,4-吡啶基哌嗪-1-基,-CO2H,-CO2C1-4烷基,-C(=O)NHC1-4烷基和-C(=O)N(C1-4烷基)2;R4和R5一起可以是吗啉-4-基,硫代吗啉-4-基,吡咯烷-1-基,1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基,十氢喹啉-1-基,哌啶-1-基,哌嗪-1-基,[1,4]-氧氮杂-4-基,氮杂环丁烷-1-基,2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基或2,3-氢-1H-吲哚-1-基,其中每个任选被选自以下的取代基取代:羟基,氰基,卤素,(卤素)3C-,(卤素)2CH-,卤素CH2-,苯基,吡啶基,苄基,C1-6烷基,C3-7环烷基,C1-4-烷氧基,C1-4烷硫基,氨基,(C1-4烷基)NH-,二(C1-4烷基)N-,-CO2H,-CO2C1-4烷基,-C(=O)NHC1-4烷基,和-C(=O)N(C1-4烷基)2;R6直链或支链C1-6烷基,C3-6链烯基,苄基,或苯基,其中每个任选被以下取代基取代:卤素,C1-4烷基,C1-4烷氧基,氨基,(C1-4烷基)NH-,二(C1-4烷基)N-,(C1-4烷基)(苯基)N-,吗啉-4-基,硫代吗啉-4-基,吡咯烷-1-基,哌啶-1-基,哌嗪-1-基和4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基;R7是H,直链或支链C1-6烷基;R8是直链或支链C1-6烷基,C3-7环烷基,苯基,吡啶基或呋喃基,其中每个任选被选自以下的取代基取代:卤素,C1-4烷基,C1-4烷氧基,(C1-4烷基)NH-,二(C1-4烷基)N-,吗啉-4-基,硫代吗啉-4-基,吡咯烷-1-基,哌啶-1-基,哌嗪-1-基和4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基;R9是直链或支链C1-6烷基,C3-6链烯基,苄基,苯基,唑基或吡啶基,其中每个任选被选自以下的取代基取代:卤素,(卤素)3C-,(卤素)2CH-,卤素CH2-,C1-4烷基,C1-4烷氧基,氨基,(C1-4烷基)NH-,二(C1-4烷基)N-,吗啉-4-基,硫代吗啉-4-基,吡咯烷-1-基,哌啶-1-基,哌嗪-1-基和4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基;或其非毒性的药学上可接受的盐。
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摘要
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本发明提供一系列新的式(I)的α-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物,其中R,R1,R2和R3的定义见说明书,它们是β淀粉样蛋白肽(β-AP)产生的抑制剂,用于治疗受抗淀粉样蛋白活性影响的阿尔茨海默氏病和其他疾病。
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国际公布
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2003-07-03 WO2003/053912 英
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