公开(公告)号
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CN1835746A
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公开(公告)日
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2006.09.20
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申请(专利)号
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CN200480023308.2
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申请日期
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2004.08.11
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专利名称
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有丝分裂驱动蛋白抑制剂
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主分类号
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A61K31/4025(2006.01)I
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分类号
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A61K31/4025(2006.01)I;C07D403/12(2006.01)I
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分案原申请号
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优先权
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2003.8.15 US 60/495,466
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申请(专利权)人
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默克公司
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发明(设计)人
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P·J·科尔曼;C·D·科克斯
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地址
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美国新泽西州
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颁证日
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国际申请
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2004-08-11 PCT/US2004/026242
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进入国家日期
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2006.02.14
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专利代理机构
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中国专利代理(香港)有限公司
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代理人
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温宏艳;王景朝
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国省代码
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美国;US
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主权项
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下式I所示的化合物: 或其可药用盐或立体异构体, 其中: a为0或1; b为0或1; m为0、1或2; n为0、1、2或3; r为0或1; s为0或1; t为0、1或2; R1和R2独立地选自:H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基和(C3-C6)环烷基,其任选被一个、两个或三个选自R7的取代基取代; R3选自: 1)氢, 2)C1-C10烷基, 3)C1-C10烷基-O-Rd, 4)C2-C10烯基-O-Rd, 5)C2-C10炔基-O-Rd, 6)(C1-C6-亚烷基)nC3-C8环烷基-O-Rd, 7)C1-C10烷基-(C=O)b-NRcRc', 8)C2-C10烯基-(C=O)bNRcRc′, 9)C2-C10炔基-(C=O)bNRcRc′, 10)(C1-C6-亚烷基)nC3-C8环烷基-(C=O)bNRcRc′, 11)C1-C10烷基-S(O)m-Rd, 12)C2-C10烯基-S(O)m-Rd, 13)C2-C10炔基-S(O)m-Rd, 14)(C1-C6-亚烷基)nC3-C8环烷基-S(O)m-Rd, 所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个选自R6的取代基取代; R4独立地选自: 1)(C=O)aObC1-C10烷基, 2)(C=O)aOb芳基, 3)CO2H, 4)卤代, 5)CN, 6)OH, 7)ObC1-C6全氟烷基, 8)Oa(C=O)bNR8R9, 9)S(O)mRa, 10)S(O)2NR8R9, 所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个、两个或三个选自R7的取代基取代; R5选自: 1)氢, 2)(C=O)aObC1-C10烷基, 3)(C=O)aOb芳基, 4)CO2H, 5)卤代, 6)CN, 7)OH, 8)ObC1-C6全氟烷基, 9)Oa(C=O)bNR8R9, 10)S(O)mRa, 11)S(O)2NR8R9, 所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个、两个或三个选自R7的取代基取代; R6独立地选自: 1)(C=O)aObC1-C10烷基, 2)(C=O)aOb芳基, 3)C2-C10烯基, 4)C2-C10炔基, 5)(C=O)aOb杂环基, 6)CO2H, 7)卤代, 8)CN, 9)OH, 10)ObC1-C6全氟烷基, 11)Oa(C=O)bNR8R9, 12)S(O)mRa, 13)S(O)2NR8R9, 14)氧代, 15)CHO, 16)(N=O)R8R9,或 17)(C=O)aObC3-C8环烷基, 所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个、两个或三个选自R7的取代基取代; R7选自: 1)(C=O)rOs(C1-C10)烷基, 2)Or(C1-C3)全氟烷基, 3)氧代, 4)OH, 5)卤代, 6)CN, 7)(C2-C10)烯基, 8)(C2-C10)炔基, 9)(C=O)rOs(C3-C6)环烷基, 10)(C=O)rOs(C0-C6)亚烷基-芳基, 11)(C=O)rOs(C0-C6)亚烷基-杂环基, 12)(C=O)rOs(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2, 13)C(O)Ra, 14)(C0-C6)亚烷基-CO2Ra, 15)C(O)H, 16)(C0-C6)亚烷基-CO2H, 17)(C=O)N(Rb)2, 18)S(O)mRa,和 19)S(O)2N(Rb)2, 所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、亚烷基和杂环基任选被最多三个选自以下的取代基取代:Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、O(C=O)C1-C6烷基、氧代、NO2和N(Rb)2; R8和R9独立地选自: 1)H, 2)(C=O)ObC1-C10烷基, 3)(C=O)ObC3-C8环烷基, 4)(C=O)Ob芳基, 5)(C=O)Ob杂环基, 6)C1-C10烷基, 7)芳基, 8)C2-C10烯基, 9)C2-C10炔基, 10)杂环基, 11)C3-C8环烷基, 12)SO2Ra,和 13)(C=O)NRb2, 所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选被一个、两个或三个选自R7的取代基取代,或 R8和R9可与它们所连接的氮一起形成每个环为3-7元环并且除了所述氮之外任选含有一个或两个另外的选自N、O和S的杂原子的单环或双环杂环,所述单环或双环杂环任选被一个、两个或三个选自R7的取代基取代, R10选自:F和-CH2F; R11和R12独立地选自:H和-CH2F; Rox不存在或者是氧代; Ra独立地选自:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基或杂环基,其任选被一个、两个或三个选自R7的取代基取代; Rb独立地选自:H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、(C=O)OC1-C6烷基、(C=O)C1-C6烷基、(C=O)芳基、(C=O)杂环基、(C=O)NReRe′或S(O)2Ra,其任选被一个、两个或三个选自R7的取代基取代; Rc和Rc′独立地选自:H、(C1-C6)烷基、芳基、NH2、OH、ORa、-(C1-C6)烷基-OH、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、(C=O)OC1-C6烷基、(C=O)C1-C6烷基、(C=O)芳基、(C=O)杂环基、(C=O)NReRe′、S(O)2Ra和-(C1-C6)烷基-N(Rb)2,其中烷基任选被一个、两个或三个选自R7的取代基取代;或 Rc和Re′可与它们所连接的氮一起形成每个环为3-7元环并且除了所述氮之外任选含有一个或两个另外的选自N、O和S的杂原子的单环或双环杂环,所述单环或双环杂环任选被一个、两个或三个选自R7的取代基取代; Rd选自:H、(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烷基-OH、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)烷基-N(Rb)2,其中烷基任选被一个、两个或三个选自R7的取代基取代; Re和Re′独立地选自:H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基和(C3-C6)环烷基,其任选被一个、两个或三个选自R7的取代基取代;或 Re和Re′可与它们
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摘要
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本发明涉及二氢吡咯化合物,其可用于治疗细胞增殖疾病、用于治疗与KSP驱动蛋白活性有关的疾病、以及用于抑制KSP驱动蛋白。本发明还涉及包括这些化合物的组合物、以及使用这些化合物治疗哺乳动物的癌症的方法。
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国际公布
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2005-02-24 WO2005/017190 英
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