新的双氨基化膦酸酯前药
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公开(公告)号
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CN1740182A
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公开(公告)日
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2006.03.01
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申请(专利)号
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CN200510093059.0
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申请日期
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2000.12.22
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专利名称
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新的双氨基化膦酸酯前药
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主分类号
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C07F9/44(2006.01)I
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分类号
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C07F9/44(2006.01)I;C07F9/572(2006.01)I;C07F9/6506(2006.01)I;C07F9/6509(2006.01)I;A61K31/66(2006.01)I;A61P5/48(2006.01)I;A61P3/10(2006.01)I;A61P3/06(2006.01)I;A61P9/10(2006.01)I
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分案原申请号
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00819044.5
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优先权
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1999.12.22 US 60/171,862
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申请(专利权)人
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症变治疗公司
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发明(设计)人
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T·蒋;S·R·卡斯布哈特拉;K·R·雷迪
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地址
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美国加利福尼亚州
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颁证日
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国际申请
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进入国家日期
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专利代理机构
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北京康信知识产权代理有限责任公司
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代理人
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章社杲;李丙林
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国省代码
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美国;US
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主权项
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一种式IA化合物及其药学上可接受的盐：其中，式IA化合物在体内或体外可转化成为果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂的M-PO3H2，和n为1-3的整数；R2选自-R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有基团可任选取代，或R12和R13经2-6个任选包含1-2个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起，形成环状基团；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15选自-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R16经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R15经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，所有基团可任选取代，或N上的R17和R17经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R18独立选自H、低级烷基、芳基、芳烷基，或与R12经1-4个碳原子连接在一起，形成环状基团；每个R19独立选自-H、低级烷基、低级芳基、低级脂环基、低级芳烷基和COR3；其中M为R5-X-，其中R5为：其中：每个G’独立选自C和N，其中不多于两个G’基团为N；A选自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、卤代基、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、链烯基、炔基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR2、-SR2、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每个B和D独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤代基、-NO2和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基、-NO2和卤代基以外的所有基团可任选取代；E选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤代基和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基和卤代基以外的所有基团可任选取代；X为经2-4个包含0-1个选自N、O和S的杂原子的原子把R5连接于磷原子的任选取代的连接基团，除非如果X为脲或氨基甲酸酯时，通过R5与磷原子之间的最短途径测定存在2个杂原子，其中连接于磷的原子为碳原子，且其中X选自-烷基(羟基)-、-炔基-、-杂芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基团可任选取代；条件是X不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环和芳烷基；每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环状烷基；每个R9独立选自-H、烷基、芳基、芳烷基和脂环，或R9和R9一起形成环状烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；条件是：1)当G’为N时，则相应的A、B、D或E为不存在；2)A和B中至少一个，或A、B、D和E不选自-H或不存在；3、)当G为N时，则相应的A或B不为卤素或经杂原子直接连接于G的基团；或M为：其中：G”选自-O-和-S-；A2选自-H、-NR42、-NHAc、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、卤代基、-COR11、-CN、全卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基；L2、E2和J2选自-NR42、-NHAc、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、卤代基、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R3、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全卤代酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、C1-C6烷基(OH)、C1-C6烷基(SH)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、杂芳基和低级脂环，或L2和E2或E2和J2一起形成成环的环状基团；X2选自-CR22-、-CF2-、-CR22-O-、-CR22-S-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-O-、-CH2-C(O)-O-和-CR22-NR20-，其中连接于磷的原子为碳原子；条件是X2不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环和芳烷基；每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环状烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；R20选自低级烷基、-H和-COR2；或M为：其中：A3、E3和L3选自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、卤代基、-COR11、-SO2R3、胍、脒、-NHSO2R3、-SO2NR42、-CN、亚砜、全卤代酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基和低级脂环，或A3和L3一起形成环状基团，或L3和E3一起形成环状基团，或E3和J3一起形成环状基团，包括芳基、环烷基和杂环基；J3选自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、卤代基、-C(O)R11、-CN、磺酰基、亚砜、全卤代烷基、羟基烷基、全卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基烷基、链烯基、炔基、脂环、芳基和芳烷基，或与Y3一起形成包括芳基、环烷基和杂环烷基在内的环状基团；X3选自-烷基(羟基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂环基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷
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摘要
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式(IA)的FBPase抑制剂的新的双氨基化膦酸酯前药及其在治疗糖尿病及其它与升高的血糖有关的症状中的用途。
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国际公布
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