| 公开(公告)号 | CN1727334A |
| 公开(公告)日 | 2006.02.01 |
| 申请(专利)号 | CN200510085693.X |
| 申请日期 | 2005.07.27 |
| 专利名称 | 一类三环β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法 |
| 主分类号 | C07D205/12(2006.01)I |
| 分类号 | C07D205/12(2006.01)I |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | |
| 申请(专利权)人 | 厦门大学 |
| 发明(设计)人 | 陈安齐;梁国娟 |
| 地址 | 361005福建省厦门市思明南路422号 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | |
| 进入国家日期 | |
| 专利代理机构 | 厦门南强之路专利事务所 |
| 代理人 | 马应森 |
| 国省代码 | 福建;35 |
| 主权项 | 一类三环β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法：具体步骤为：1)4-磺酰氧基金刚烷-2-酮(2)将2-金刚烷酮(1)和C1～C3的烷基或芳基磺酸，优选C1～C2的烷基磺酸或对甲苯磺酸按摩尔比1∶1.0～1∶8混合均匀，在室温下加入相当于(1)的1.0～2.5摩尔倍数的叠氮化钠，然后继续在25℃～85℃搅拌反应至原料转化完全。然后将反应混合物倒入适量的碎冰中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，再用适量的氯仿萃取3次，合并萃取液，用适量的饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后所得粗产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶得4-磺酰氧基金刚烷-2-酮(2)。2)双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸(±)-(3)将4-磺酰氧基金刚烷-2-酮(2)溶于二氯甲烷中，制成0.5～1.5摩尔/升的溶液，然后加入相当于(2)3～7摩尔倍数的20％的氢氧化钾水溶液，反应混合物在25℃～65℃搅拌至原料转化完全后，用浓盐酸将反应混合物的pH调至5-6之间，然后分出有机相，水相用适量的二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，用适量的饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后所得粗产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶得白色晶体产物双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸[(±)-(3)]。3)双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)将双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸(±)-3溶于无水无水二氯甲烷中，制成0.2～1.0摩尔/升的溶液.然后于0℃下在氮气氛下加入相当于(±)31.0～1.5摩尔倍数的二环己基碳二亚胺(DCC)和5％摩尔倍数的4-N，N-二甲胺基吡啶，反应混合物在0℃下搅拌数分钟后，加入相当于(±)-31.0～1.5摩尔倍数的醇或胺类化合物，所说的醇或胺类化合物指C1～C8的醇、天然的氨基酸酯和C2～C5的含1~4个氮原子的杂环化合物。反应混合物在室温下搅拌至原料转化完全后，加入适量的5％醋酸水溶液，继续搅拌约1小时。反应混合物用硅藻土过滤，滤渣用适量的反应所用溶剂洗涤两次。合并的滤液用适量的水和饱和氯化钠溶液依此洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产物，经快速柱层析纯化得双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)。4)4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(5)将双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)溶于无水二氯甲烷中制成0.2～0.8摩尔/升的溶液，加入相当于(±)-(4)10％摩尔的无水碳酸氢钠固体，然后在搅拌、氮气气氛下于0℃滴加入相当于(±)-(4)1.0～1.7摩尔倍数的氯磺酰异氰酸酯，反应混合物在室温下搅拌至原料反应完全，在冰水浴冷却下同时滴加入相当于氯磺酰异氰酸酯2～5摩尔倍数的亚硫酸钠的水溶液和20％的氢氧化钾水溶液使反应混合物的pH值保持在7-9之间，搅拌2～4小时后，分出有机相，水相用适量的二氯甲烷萃取，合并有机相，并用适量的饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂所得粗产物经重结晶得4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(5)白色固体产物。5)将4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(6)溶于1，2二氯乙烷中制成0.2～0.6摩尔/升的溶液，在氮气氛下加入相当于(±)-(5)1.5～3摩尔倍数的吡啶-三氧化硫络合物，在25℃～65℃搅拌至原料转化完全.反应混合物加入1.3~2.5摩尔倍数的0.5N的KH2PO4水溶液，分出有机相，水相用适量的二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，再用适量的0.5N的KH2PO4水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂所得粗产物溶于醇中，制成0.1～0.4摩尔/升的溶液，所说的醇指C1～C6的醇，最好是C1～C3的醇，然后用0.5N碳酸盐水溶液中和至中性，减压下将溶剂除干，进一步真空干燥得4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺-N-磺酸盐(±)-(6)固体。 |
| 摘要 | 一类三环β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法，涉及一种酶的抑制剂，尤其是涉及一类三环β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法。提供一类三环β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法。先制备4-磺酰氧基金刚烷-2-酮(2)，将(2)制得双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸[(±)-(3)]；由(3)制得双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)；由(4)制得4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(5)；由(5)制得4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺-N-磺酸盐(±)-(6)固体。具有重要的药物学理论和应用意义。 |
| 国际公布 |
