| 公开(公告)号 | CN1230416C |
| 公开(公告)日 | 2005.12.07 |
| 申请(专利)号 | CN00808705.9 |
| 申请日期 | 2000.04.11 |
| 专利名称 | 药用化合物 |
| 主分类号 | C07C203/04 |
| 分类号 | C07C203/04;C07C327/34;C07D209/28;C07D233/64;C07D495/04;C07C211/49;C07F9/38;C07D295/088;C07D207/16;C07D499/32;C07D473/08;C07C211/42;C07D219/10;A61K31/265 |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 1999.4.13 IT MI99A000753 |
| 申请(专利权)人 | 尼科克斯公司 |
| 发明(设计)人 | P·德索尔达托 |
| 地址 | 法国巴黎 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | 2000-04-11 PCT/EP2000/003234 |
| 进入国家日期 | 2001.12.10 |
| 专利代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 关立新;谭明胜 |
| 国省代码 | 法国;FR |
| 主权项 | 以下通式(I)的化合物或其盐：A-B-C-N(O)S(I)其中：s是等于2的整数；A为R-T1-，其中R是药物基团，具有式R-T1-Z或R-T1-OZ，其中Z是H或C1-C5烷基；T1为(CO)t或(X)t′，其中X是O、S、NR1C，R1C是H或是一个有1-5个碳原子的直链或支链的烷基，或是一个自由价，t和t′是等于0或1的整数，条件是，当t′＝0时，t＝1；当t′＝1时，t＝0；式R-T1-Z或R-T1-OZ的药物选自下列种类：-抗炎药：阿司匹林、5-氨基乙酰水杨酸、卡布洛芬、双氯酚酸钠、双氟尼酸、依托度酸、氟芬那酸、氟胺烟酸，氟比洛芬、布洛芬、消炎痛、吲哚布洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、普劳昔康、洛索丙普、甲氯灭酸、甲灭酸、美洛昔康、5-氨基水杨酸、萘普生、尼氟灭酸、奥沙拉嗪、炎痛喜康、双水杨酸酯、舒林酸、噻吩甲酰布洛芬、替诺西康、苯噻丙酸、邻甲氯灭酸、托耳米丁、苯酰吡酸钠；-止痛药：对乙酰氨基酚、丁丙诺啡、环丁羟吗喃、辣椒辣素、二氢可待因、乙基吗啡、丁香酚、消痛定、吗啡、环丁羟氢吗啡、镇痛新、曲马多；-支气管扩张药和对胆碱能系统有活性的药物：舒喘灵、脲喘宁、克喘素、白屈菜碱、羟乙茶碱、酚丙喘宁、异丙喘宁、吡布特罗、沙美特罗；-祛痰剂/粘液溶解剂：氨溴醇、溴己新、愈创木酚；-抗哮喘/抗过敏及抗组胺药：西替立嗪、左卡巴司汀、丁苯哌丁醇；-ACE-抑制剂：卡托普利、依那普利、赖诺普利、氯沙坦、雷米普利；-β-阻断剂：心得舒、阿替洛尔、氯甲苯心安、柳胺苄心定、三甲苯心安、美多洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔；-抗血栓形成和血管活性药物：醋托啡烷、阿伐托班、氯匹格雷、双嘧达莫、依落前列素、奥扎阿尔、三氟醋柳酸；-抗糖尿病药物：烟酰胺；-抗肿瘤药：茴霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素；-抗溃疡药物：西咪替丁、奥美拉唑、泮托拉唑；-抗高血脂药物：洛伐他丁、帕伐他丁、西伐他丁；-抗生素药：阿莫西林、氨苄青霉素、羟哌酸四环素、氨曲南、心安配能、羧苄青霉素、双氯甲氧青霉素、亚胺培南、氯甲烯土霉素、甲烯土霉素、羟酸氧酰胺菌素、帕尼配能、舒巴克坦、利福布丁、利福酰胺、土霉素；-抗病毒药物：阿昔洛韦、泛西洛维、丙氧乌苷、喷西洛维、利巴韦林、阿糖腺苷、叠氮胸苷；-骨吸收抑制剂：阿仑特罗酸、羟乙二磷酸、氨羟二磷酸；B＝-TB-X2-TBI-，其中TB和TBI相同或不相同；当t＝0时，TB＝(CO)；当t′＝0时，TB＝X；X的定义如上；TBI＝(CO)tx或(X)txx，其中tx和txx的值为0或1；条件是，当txx＝0时，tx＝1，当txx＝1时，tx＝0；X的定义如上；前体B具有式-TB-X2-TBI-，其中X2是一个二价桥接基团，TB和TBI各自被-OZ或-Z饱和，其中Z如上定义，前体B选自以下各类化合物：氨基酸，选自：L-肌肽(式CI)、青霉胺(CV)、N-乙酰青霉胺(CVI)、半胱氨酸(CVII)、N-乙酰半胱氨酸(CVIII)：羟基酸，选自：没食子酸(DI)、阿魏酸(DII)、2，5-二羟基苯甲酸(DIII)、咖啡酸(DV)、氢化咖啡酸(DVI)、香豆酸(DVII)、香草酸(DVIII)、丁香酸(DXI)：C是二价-TC-Y-基，其中当tx＝0时，TC＝(CO)，当txx＝0时，TC＝O；Y是直链或支链C1-C20亚烷基氧基；条件是，式R-T1-Z或R-T1-OZ的药物满足试验1-3中的至少一项；其中试验1(NEM)是对四组大鼠(每组10只)进行的体内试验，包括对照组(2组)和处理组(2组)，对照组的一组和处理组的一组分别服用一剂量(25mg/kg，s.c)的N-乙基马来酰亚胺(NEM)，对照组用载体处理，处理组用载体加式A＝R-T1-的药物处理，其中自由价如上所述地被饱和，药物的施用量是大鼠在不接受NEM时的最高耐受量，即，可对动物施用的无明显毒性(即达到症状可观察的程度)的最高剂量；当用NEM+载体+药物处理的一组鼠显示出胃肠损伤时，或在用NEM+载体+药物处理的组中观察到的胃肠道损伤大于用载体处理的组、用载体+药物处理的组或用载体+NME处理的组时，该药物符合试验1，即，该药物可以用来制备通式(I)化合物；其中试验2(CIP)是一项体外试验，其中在标准条件下采集来自脐静脉的人内皮细胞，然后分成两组(每组5次重复)，其中一组在培养基内用10-4M浓度的药物混合物处理，另一组用载体处理；然后向两组各加入培养基内浓度为5mM的氢过氧化枯烯(CIP)；如果与用载体和CIP处理的相比，由CIP诱发的细胞凋亡(细胞损伤)没有达到p＜0.01的有统计学意义的抑制，则该药物符合试验2，即，该药物可以用来制备通式(I)化合物；其中试验3(L-NAME)是一项对四组大鼠(每组10只)进行的为期四周的接受饮用水的体内试验，对照组(2组)和处理组(2组)中各一组在以上四周内分别接受加有浓度为400mg/L的N-ω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)的饮用水，对照组在4周内服用载体，处理组在4周内服用载体+药物，每天用载体或者载体+药物一次，药物的服用量是未预先用L-NAME处理过的一组鼠能耐受的最大剂量，即，不出现症状可观察程度的明显毒性时动物的最大可服用量；在上述4周后，停止供水24小时，然后宰杀，在杀前1小时测量血压，宰杀后测定血清谷丙转氨酶(GPT)并检查胃组织；当用L-NAME+载体+药物处理的大鼠组的肝损伤(由GPT的值升高确定)和/或胃和/或心血管损 |
| 摘要 | 具有通式(I)和(II)的化合物或其盐，其中s是等于1或2的整数，优选s＝2；A是一个药物基团并使化合物符合说明书中所述的药理学试验，C和C1是两个二价基团。基团B和B1的前体符合说明书中所述的药理学试验。A-(B)-C-N(O)s(1)∴ |
| 国际公布 | 2000-10-19 WO2000/061537 英 |
