| 公开(公告)号 | CN1227250C |
| 公开(公告)日 | 2005.11.16 |
| 申请(专利)号 | CN01813178.6 |
| 申请日期 | 2001.05.02 |
| 专利名称 | 制备氮杂环烷酰基氨基噻唑的方法 |
| 主分类号 | C07D417/14 |
| 分类号 | C07D417/14;C07D487/18;C07D263/32 |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 2000.7.26 US 09/616,627;2000.12.22 US 09/746,060 |
| 申请(专利权)人 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 |
| 发明(设计)人 | B·-C·陈;K·S·金;S·D·金巴尔;R·N·米斯拉;M·E·萨尔瓦蒂;J·E·松德恩;H·-Y·肖;R·赵 |
| 地址 | 美国新泽西州 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | 2001-05-02 PCT/US2001/014155 |
| 进入国家日期 | 2003.01.21 |
| 专利代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 马崇德 |
| 国省代码 | 美国;US |
| 主权项 | 一种制备具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中：R为烷基、芳基或杂芳基；R1、R2、R3、R4和R5每个独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；R6和R7每个独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基或烷氧基；R8为氢、烷基、芳基、杂芳基、CONR9R10、COR11或COOR12；R9、R10、R11和R12每个独立为氢、烷基或芳基；m为0到5；和n为0到5；所述方法包括以下步骤：(a)在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使具有式II的α-取代的酮与环亚烷基四胺反应形成式III′的季铵盐；式II中R和R1如上所述；和L为卤素或磺酸酯；其中R、R1和L如上所述；(b)使所述季铵盐与酸在适宜的溶剂或溶剂混合物中反应形成式IV的α-氨基酮；其中R和R1如上所述；(c)在碱的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使所述α-氨基酮与具有式V的α-取代的酰基衍生物反应形成式VI的酰胺；其中R2、R3和L如上所述；和X为羟基、卤素或酰氧基；或作为选择，在偶合试剂的存在下，使该α-氨基酮与α-取代的酸反应形成相应的式VI的酰胺；其中R、R1、R2、R3和L如上所述；(d)在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使该酰胺与脱水试剂反应得到式VII的2-噁唑基烷基衍生物；其中R、R1、R2、R3和L如上所述；(e)在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使该2-噁唑基烷基衍生物与式VIII或VIII′的含硫试剂反应得到式IX的2-噁唑基烷基硫化物化合物；其中R、R1、R2、R3如上所述；Y为O、S、NH、N-烷基、N-芳基或N-酰基；和Z为氢、烷基、芳基、O-烷基、O-芳基、S-烷基、S-芳基、NH2、NH-烷基、NH-芳基或NH-酰基；M为氢、Li、Na、K、Cs或季铵，即R4N；其中R如上所述；(f)在碱的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使该式IX的2-噁唑基烷基硫化物与式X的5-卤代-2-氨基噻唑化合物反应，得到式XI的5-(2-噁唑基甲硫基)-2-氨基噻唑化合物；其中R、R1、R2、R3、R4和R5如上所述；(g)在偶合试剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使所述5-(2-噁唑基甲硫基)-2-氨基噻唑与具有式XII的氮杂环烷酸衍生物反应形成式XIII的噻唑基酰胺；其中：R6、R7和X如上所述；P为氮保护的基团；m为0到5；和n为0到5；其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、P、m和n如上所述；及(h)在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使该噻唑基酰胺与去保护试剂反应形成所述的式I化合物。 |
| 摘要 | 本发明涉及制备式(I)的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑化合物或其药学上可接受的盐的新的、有效的方法，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、m和n如说明书中定义。式(I)化合物是有效的依赖细胞周期蛋白的激酶(cdks)抑制剂。本发明还涉及新的关键中间体化合物，一种式(Ⅲ′)的季铵盐和式(IX)的2-噁唑基烷基衍生物。 |
| 国际公布 | 2002-02-07 WO2002/010163 英 |
