| 公开(公告)号 | CN1694882A |
| 公开(公告)日 | 2005.11.09 |
| 申请(专利)号 | CN03825043.8 |
| 申请日期 | 2003.09.12 |
| 专利名称 | 吡唑并[3,4-b]吡啶化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途 |
| 主分类号 | C07D471/04 |
| 分类号 | C07D471/04;A61K31/437;A61P29/00;A61P11/00;//(C07D471/04,231∶00,221∶00) |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 2002.9.16 GB 0221455.9;2002.12.23 GB 0230045.7;2003.3.21 GB 0306595.0;2003.4.7 GB 0308017.3;2003.8.21 GB 0319708.4;2003.9.9 GB 0321074.7 |
| 申请(专利权)人 | 葛兰素集团有限公司 |
| 发明(设计)人 | D·G·阿伦;D·M·科埃;C·M·库克;M·D·道尔;C·D·埃林;J·N·汉布林;M·R·约翰逊;P·S·琼斯;R·G·诺尔斯;M·K·林德瓦尔;C·J·米彻尔;A·J·雷德格拉夫;P·瓦德 |
| 地址 | 英国梅得塞克斯 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | 2003-09-12 PCT/EP2003/011814 |
| 进入国家日期 | 2005.05.10 |
| 专利代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 段晓玲 |
| 国省代码 | 英国;GB |
| 主权项 | 一种下式(I)化合物或其盐：其中：R1为C1-4烷基、C1-3氟代烷基、-CH2CH2OH或-CH2CH2CO2C1-2烷基；R2为氢原子(H)、甲基或C1氟代烷基；R3为任选取代的C3-8环烷基、任选取代的单不饱和的C5-7环烯基或任选取代的下式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基；或或其中n1和n2独立为1或2；其中Y为O、S、SO2或NR10；其中R10为氢原子(H)、C1-4烷基、C1-2氟代烷基、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基、C(O)-C1氟代烷基或-C(O)-CH2O-C1-2烷基；其中R3的C3-8环烷基或者式(aa)、(bb)或(cc)杂环基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：氧代(＝O)；OH；C1-2烷氧基；C1-2氟代烷氧基；NHR21，其中R21为氢原子(H)或C1-5直链烷基；C1-2烷基；C1-2氟代烷基；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NHR22，其中R22为H或C1-2烷基；-C(O)OR23，其中R23为H或C1-2烷基；-C(O)NHR24，其中R24为H或C1-2烷基；-C(O)R25，其中R25为Cl-2烷基；氟基；肟基(＝N-OH)；或(C1-4烷氧基)亚氨基(＝N-OR26，其中R26为C1-4烷基)；其中任何OH、烷氧基、氟代烷氧基或NHR21取代基不在连接式(I)中-NH-基团的R3环碳原子上取代，并且不在连接杂环基(aa)、(bb)或(cc)中Y基团的R3环碳原子上取代；其中当R3为任选取代的单不饱和的C5-7环烯基时，则环烯基任选被1-2个氟基或C1-2烷基取代，前提条件是当环烯基有两个取代基时，则它们不能均为C2烷基，并且连接式(I)中-NH-基团的R3环碳原子不带有环烯基的双键；或者R3为下式(dd)二环基团：或下式(ee)二环基团：其中Y1、Y2和Y3独立为CH2或氧(O)，前提条件是Y1、Y2和Y3中至多一个为氧(O)；X为NR4R5或OR5a，其中：R4为氢原子(H)；C1-6烷基；C1-3氟代烷基；或被1个R11取代的C2-6烷基；R5为氢原子(H)；C1-8烷基；C1-8氟代烷基；任选被C1-2烷基取代的C3-8环烷基；或在-(CH2)n4-部分或C3-8环烷基部分任选被C1-2烷基取代的-(CH2)n4-C3-8环烷基，其中n4为1、2或3；或者R5为被1-2个独立的取代基R11取代的C2-6烷基；其中独立于任何其它R11的各个R11为羟基(OH)；C1-6烷氧基；苯氧基；苄氧基；-NR12R13；-NR15-C(O)R16；-NR15-C(O)-O-R16；-NR15-C(O)-NH-R15；或-NR15-SO2R16；其中任何为OH、烷氧基或-NR12R13的R11取代基不在任何R4或R5取代烷基中连接NR4R5的氮原子的任何碳原子上取代；或者R5为-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n12-C(O)NR12R13；-CHR19-C(O)NR12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-(CH2)n12-C(O)OH；-CHR19-C(O)OR16；-CHR19-C(O)OH；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-SO2R16；或-(CH2)n12-CN；其中n11为0、1、2、3或4，n12为1、2、3或4；或者R5为-(CH2)n13-Het，其中n13为0、1、2、3或4，Het为含1-2个独立选自O、S和N的环杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和或部分饱和的杂环；其中当n13为1时，任何环杂原子不能连接-(CH2)n13-部分，并且当n13为0时，不能连接NR4R5的氮原子；其中存在的任何饱和环氮(即不带有双键)为NR17，其中R17同本文定义；其中1-2个环碳原子独立任选被C1-2烷基取代；或者R5为任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代的苯基：卤素原子；C1-6烷基；C1-2氟代烷基；C1-4烷氧基；C1-2氟代烷氧基；C3-6环烷氧基；-C(O)R16a；-C(O)OR30；-S(O)2-R16a；R16a-S(O)2-NR15a-；R7R8N-S(O)2-；C1-2烷基-C(O)-R15aN-S(O)2-；C1-4烷基-S(O)-；Ph-S(O)-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4烷氧基甲基；C1-4烷氧基乙基；C1-2烷基-S(O)2-CH2-；R7R8N-S(O)2-CH2-；C1-2烷基-S(O)2-NR15a-CH2-；-CH2-OH；-CH2CH2-OH；-CH2-NR7R8；-CH2-CH2-NR7R8；-CH2-C(O)OR30；-CH2-C(O)-NR7R8；-CH2-NR15a-C(O)-C1-3烷基；-(CH2)n14-Het1，其中n14为0或1；氰基(CN)；Ar5a；或苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基独立任选被1-2个以下基团取代：氟基、氯基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者任选取代的苯基R5的两个相邻取代基一起构成-O-(CMe2)-O-或-O-(CH2)n14-O-，其中n14为1或2；其中R7和R8独立为氢原子(H)；C1-4烷基；C3-6环烷基；或任选被1-2个以下基团取代的苯基：氟基、氯基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或R7和R8一起构成-(CH2)n6-、-C-(O)-(CH2)n7-、-C(O)-(CH2)n7-C(O)-、-(CH2)n8-X7-(CH2)n9-或-C(O)-X7-(CH2)n10-，其中n6为3、4、5或6，n7为2、3、4或5，n8、n9和n10独立为2或3，X7为O或NR14，其中R14为H、C1-2烷基或C(O)Me；或者R5为下式(x)、(y)、(y1)或(z)基团：其中在式(x)中n＝0、1或2；在式(y)和(y1)中m＝1或2；在式(z)中r＝0、1或2；其中在式(x)、(y)和(y1)中，0、1或2个A、B、D、E和F独立为氮或氮-氧化物(N+-O-)，前提条件是A、B、D、E和F中至多一个为氮-氧化物；且其余A、B、D、E和F独立为CH或CR6；前提条件是当式(x)中n为0时，则1-2个A、B、D、E和F独立为氮或氮-氧化物(N+-O-)且A、B、D、E和F中至多一个为氮-氧化物；其中独立于任何其它R6的各个R6为卤素原子；C1-6烷基；C1-4氟代烷基；C1-4烷氧基；C1-2氟代烷氧基；C3-6环烷氧基；-C(O)R16a；-C(O)OR30；-S(O)2-R16a；R16a- |
| 摘要 | 本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中：R1为C1-4烷基、C1-3氟代烷基、-CH2CH2OH或-CH2CH2CO2C1-2烷基；R2为氢原子(H)、甲基或C1氟代烷基；R3为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的单不饱和的C5-7环烯基或任选取代的式(aa)、(bb)或(cc)杂环基；其中n1和n2独立为1或2；其中Y为O、S、SO2或NR10；或R3为二环基团(dd)或(ee)；其中X为NR4R5或OR5a。本发明化合物为磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，尤其是PDE4抑制剂。还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防哺乳动物(例如人)的炎性和/或变应性疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或变应性鼻炎。 |
| 国际公布 | 2004-03-25 WO2004/024728 英 |
