| 公开(公告)号 | CN1222521C |
| 公开(公告)日 | 2005.10.12 |
| 申请(专利)号 | CN01822509.8 |
| 申请日期 | 2001.12.27 |
| 专利名称 | 阿托伐他汀钙中间体取代的1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺的合成方法 |
| 主分类号 | C07D405/06 |
| 分类号 | C07D405/06;C07D207/34;C07D295/18 |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 2001.1.9 US 60/260,505 |
| 申请(专利权)人 | 沃纳-兰伯特公司 |
| 发明(设计)人 | 唐纳德·E·巴特勒;兰德尔·L·德琼;;贾德·D·尼尔森;迈克尔·G·帕曼特;;蒂莫西·L·斯图克 |
| 地址 | 美国新泽西州 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | PCT/IB2001/002729 2001.12.27 |
| 进入国家日期 | 2003.08.05 |
| 专利代理机构 | 北京市柳沈律师事务所 |
| 代理人 | 张平元;赵仁临 |
| 国省代码 | 美国;US |
| 主权项 | 一种制备式(13)化合物的方法：其包括：步骤(a)式(1)化合物其中，R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，与式(2)化合物在溶剂中反应：R1-H(2)其中R1为-XR，其中X为O，S，或Se，或R1为其中R2或R3独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起为-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4为C1-4-烷基，A为O、S或N，并且R如上所定义，得到式(3)化合物，其中R1如上所定义；步骤(b)在催化剂和强酸的存在下，式(3)化合物与氢气在溶剂中反应，得式(4)化合物：其中Y为Cl、Br、TsO、MsO或HSO4，并且R1如上所定义；步骤(c)式(4)化合物与碱在溶剂中反应，然后往其中加入式(5)化合物，R-CO2H(5)其中，R如上所定义，得式(6)化合物：其中R和R1如上所定义；步骤(d)式(6)化合物与式(7)化合物在溶剂中反应，脱水得式(8)化合物，其中R1如上所定义；或者，式(8)化合物按照下述方法进行制备其中R1为-XR，其中X为O，S，或Se，或R1为其中R2或R3独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起为-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4为C1-4-烷基，A为O、S或N，并且R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，所述方法包括：式(4)化合物其中Y为Cl、Br、TsO、MsO或HSO4，并且R1如上所定义，与式(20)化合物R-CO2ΘM(20)其中R如上所定义，并且M为钠、锂、钾、锌、镁、铜、钙或铝，和化合物(7)在溶剂中反应，脱水得式(8)化合物；步骤(e)式(8)化合物与式(9)化合物：其中M为钠、锂、钾、锌、镁、铜、钙或铝，并且R1如上所定义，在强碱的存在下在溶剂中反应，得式(10)化合物：其中R1如上所定义；步骤(f)式(10)化合物与氢气在催化剂和酸的存在下在溶剂中反应，得式(11)化合物：其中R1如上所定义，或式(11a)化合物步骤(g)式(11b)化合物：其中R1a为OH、XR，其中X为O，S，或Se，或R1a为其中R2或R3独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起为-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4为C1-4-烷基，A为O、S或N，并且R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，在酸存在的条件下在溶剂中反应，随后与碱、酰化剂和酰化催化剂在溶剂中反应，得式(12)化合物；以及步骤(h)式(12)化合物与HO-M在式(17)或(17b)的醇中反应：HOCH2-芳基(17)或HO-烯丙基(17b)其中M为钠、锂、钾、锌、镁、铜、钙或铝；或与式(16)或(16b)化合物在溶剂中反应，MΘOCH2-芳基(16)或MΘO-烯丙基(16b)其中M如上定义，其中式(16)或(16b)化合物与(17)或(17b)化合物中的芳基或烯丙基相同，然后在催化剂和酸的存在下加氢，得式(13)化合物。 |
| 摘要 | 本发明涉及一种制备5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺的改进合成方法，其中经过八个或更少的步骤将氰基乙酸甲酯转变成所需的产物，以及在该方法中使用的其它有价值的中间体。 |
| 国际公布 | WO2002/055519 英 2002.7.18 |
