| 公开(公告)号 | CN1675223A |
| 公开(公告)日 | 2005.09.28 |
| 申请(专利)号 | CN03819862.2 |
| 申请日期 | 2003.08.19 |
| 专利名称 | C6-和C9-取代的异噁唑啉衍生物和它们作为抗抑郁药的用途 |
| 主分类号 | C07D498/04 |
| 分类号 | C07D498/04;A61K31/424;A61P25/00 |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 2002.8.21 EP 02078844.4 |
| 申请(专利权)人 | 詹森药业有限公司 |
| 发明(设计)人 | J·I·安德雷斯-吉尔;M·J·阿尔卡扎-瓦卡;M·E·马特桑斯-巴列斯特洛;M·H·M·巴克;A·A·H·P·梅根斯 |
| 地址 | 比利时比尔斯特恩豪特斯路30号 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | PCT/EP2003/009532 2003.8.19 |
| 进入国家日期 | 2005.02.21 |
| 专利代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 关立新;李连涛 |
| 国省代码 | 比利时;BE |
| 主权项 | 通式(I)的化合物，其药学可接受的酸或碱的加成盐、其立体化学异构体和其N-氧化物，其中：X是CH2、N-R7、S或O；R7选自氢、烷基、Ar、Ar-烷基、烷基羰基、烷氧基羰基和一烷基氨基羰基和二(烷基)氨基羰基；R1、R2、R14、R15各自彼此独立地选自-氢；-卤素；-选自下述的基团：羟基、-OSO2H、-OSO2CH3、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、四氢呋喃基氧基、烷羰基氧基、烷氧基烷基羰基氧基、吡啶基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、烷氧基烷基羰基氧基烷氧基、烷氧基羰基氧基、链烯基氧基、链烯基羰氧基、一烷基氨基烷氧基或二烷氨基烷氧基，一烷基氨基羰基氧基烷氧基或二(烷基)氨基羰基氧基烷氧基；-选自下述的基团：氰基、CN-OH、CN-氧基烷基、烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基羰基烷基、Ar-烷基、Ar-羰基烷基、Ar-氧基烷基、一或二(烷基)氨基烷基、一或二(烷基羰基)氨基烷基、一或二(烷基)氨基羰基-烷基、Het-烷基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基-羰基、一或二(烷基)氨基羰基、Ar-羰基和Ar-氧羰基；-N-R10R11，其中R10和R11各自彼此独立地选自氢、烷基、Ar、吡啶基、Ar-烷基、吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、高哌啶基烷基、哌嗪基烷基、吗啉基烷基、一或二(烷基)氨烷基、烷基羰基、链烯基羰基、Ar-羰基、哌啶基羰基、烷氧基羰基、一或二(烷基)氨基羰基、一或二(Ar)氨基羰基、一或二(烷氧基羰基烷基)氨基羰基、吡咯烷基羰基、氨基亚氨基甲基、烷基氨基亚氨基甲基、N-苄基哌嗪基亚氨基甲基、烷基磺酰基和Ar-硫酰；或R10和R11合起来与N形成选自下述的一价基团：其中R12选自氢、烷基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基和一或二(烷基)氨基羰基；各个R13彼此独立地选自烷基、氧代、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基和烷氧基羰基；q是0-6的整数；-烷硫基；-Ar知Het；前提是R14和R15至少一个不是氢；Ar是苯基或萘基，任选被一个或多个卤素、氰基、氧代、羟基、烷基、甲酰基、烷氧基或氨基取代；Het是杂环基，选自Het1、Het2和Het3；Het1是脂族单环杂环基，选自吡咯烷基、二噁烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、dioxyl、吗啉基、二噻烷基、硫吗啉基、哌嗪基和四氢呋喃基；Het2是半芳族单环杂环基，选自2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基和吡唑啉基；Het3是芳族单环杂环基，选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基；或芳族双环杂环基，选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基和苯噻吩基；其中各Het-基在碳或杂原子上任选可被卤素、羟基、烷氧基、烷基、Ar、Ar-烷基、甲酰基、烷基羰基或者吡啶基取代；a和b是不对称中心；(CH2)m是m个碳原子的直链烃链，m是1-4的整数；Pir是根据式(IIa)、(IIb)或(IIc)任一项的基团其任选被n个基团R8取代，其中：各个R8彼此独立地选自羟基、氨基、硝基、氰基、卤素和烷基；n是0-5的整数；R9选自氢、烷基和甲酰基；R3表示任选取代的芳族碳环系或杂环系，其具有任选被取代的并且部分或全部被氢化的1-6个碳原子长的烃链，所述环系经该烃链连接到Pir基团上，并且该烃链可含有一个或多个选自O、N和S的杂原子；烷基表示具有1-6个碳原子的直链或支化饱和烃基和具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，任选被一个或多个卤素、氰基、氧代、羟基、甲酰基或氨基取代；和烯基表示具有一个或多个双键的直链或支化的不饱和烃基，任选被一个或多个卤素、氰基、氧代、羟基、甲酰基或氨基基团取代。 |
| 摘要 | 本发明涉及式(I)的取代三环异噁唑啉衍生物、其药学可接受的酸或碱的加成盐、其立体化学异构体和其N-氧化物，更特别地是三环的二氢苯并吡喃并异噁唑啉、二氢喹啉并异噁唑啉、二氢萘并异噁唑啉和二氢苯并噻喃并异噁唑啉衍生物，在其三环片段的苯基部分的C6-和C9-位至少有一个被所选择的基团取代，其中X＝CH2、N-R7、S或O；R1、R2、R14和R15是特定的取代基，前提是R14和R15至少一个不是氢；Pir优选是任选取代的哌啶基或哌嗪基；和R3表示任选取代的芳族碳环或杂环环系，其包括部分或完全氢化的最多6个原子长的烃链，通过该烃链将所述环系连接到Pir基，该烃链可以含有一个或多个选自O、N和S的杂原子；本发明还涉及它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途，特别是用于治疗忧郁症、焦虑症、运动障碍、精神病、帕金森氏症和体重紊乱。根据本发明的化合物令人惊奇地表现出选择性的5-羟基色胺(5-HT)再摄取抑制剂活性以及α2-肾上腺素能受体拮抗剂活性，并且表现出强抗抑郁活性而没有镇静作用。本发明还涉及根据本发明的异噁唑啉衍生物与一种或多种选自抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药物和抗帕金森氏症药物的其它化合物的新组合，用以改进效果和/或作用的开始。 |
| 国际公布 | WO2004/018482 英 2004.3.4 |
