| 公开(公告)号 | CN1218941C |
| 公开(公告)日 | 2005.09.14 |
| 申请(专利)号 | CN01111877.6 |
| 申请日期 | 2001.03.22 |
| 专利名称 | 乙磺酰哌啶衍生物的制备方法 |
| 主分类号 | C07D211/42 |
| 分类号 | C07D211/42;C07C317/32;C07F15/00 |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 2000.3.22 EP 00106210.8 |
| 申请(专利权)人 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 |
| 发明(设计)人 | Y·克拉米尔;M·斯卡隆;;P·瓦尔德梅尔;U·维德米尔 |
| 地址 | 瑞士巴塞尔 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | |
| 进入国家日期 | |
| 专利代理机构 | 北京市中咨律师事务所 |
| 代理人 | 黄革生;刘金辉 |
| 国省代码 | 瑞士;CH |
| 主权项 | 制备下式化合物其中R1-R4彼此独立地是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-5烷基磺酰氨基或乙酰氨基；R5-R8彼此独立地是氢、C1-5烷基、卤素、三氟甲基或C1-5烷氧基；及其药学上可接受的酸加成盐的方法；该方法包括a)在碱的存在下，使被保护的氨基酸酯(1)与4-取代的丁酸衍生物(2)反应，其中R9是氨基保护基团；R10和R10’独立地是羧酸保护基团；和Y代表离去基团；得到保护的烷氧基羰基甲基氨基丁酸衍生物(3)其中各符号定义同上；b)环化被保护的烷氧基羰基甲基氨基丁酸衍生物(3)其中各符号定义同上；得到保护的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(4)的盐其中AZ表示无机酸或强有机酸；c)苄基化被保护的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(4)的盐其中AZ表示无机酸或强有机酸；得到苄基化了的被保护的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(5)其中各符号定义同上；d)在强酸的存在下，使苄基化了的被保护的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(5)脱羧基其中各符号定义同上；得到式(6)盐其中R9是氨基保护基团；e)在钌与手性二膦配体、手性二胺的配合物和有机或无机碱的存在下，不对称氢化式(6)盐其中R9是氨基保护基团；得到式(7a)或(7b)化合物其中各符号定义同上；所述钌配合物是下式配合物Ru(E)2(L)(A)IV其中E是卤原子；L是手性二膦配体；和A是手性二胺，该手性二膦配体是下式配体其中R11和R12彼此独立地是C1-10烷基、C3-7环烷基、未取代的苯基或杂环或者一、二或三取代的苯基或杂环，所述取代基选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤代C1-10烷基、卤素、羟基、氨基、二-C1-10烷基氨基、乙酰氨基、苯基和三-C1-10烷基甲硅烷基，所述杂环指含有一个或两个选自O、S和N的杂原子的5或6元环；该手性二胺是下式化合物其中tBu表示叔丁基，Me是甲基，Cy代表环己烷；f)去保护式(7a)或(7b)化合物其中各符号定义同上；得到式III-a或IIIb哌啶衍生物其中各符号定义同上；或者按照可供选择的方式，g)去保护式(6)化合物得到式(6bis)盐和h)在钌与手性二膦配体、手性二胺的配合物和有机或无机碱的存在下，不对称氢化式(6bis)盐得到式III-a或III-b哌啶衍生物其中各符号定义同上；所述钌配合物是下式配合物Ru(E)2(L)(A)IV其中E是卤原子；L是手性二膦配体；和A是手性二胺，该手性二膦配体是下式配体其中R11和R12彼此独立地是C1-10烷基、C3-7环烷基、未取代的苯基或杂环或者一、二或三取代的苯基或杂环，所述取代基选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤代C1-10烷基、卤素、羟基、氨基、二-C1-10烷基氨基、乙酰氨基、苯基和三-C1-10烷基甲硅烷基，所述杂环指含有一个或两个选自O、S和N的杂原子的5或6元环；该手性二胺是下式化合物其中tBu表示叔丁基，Me是甲基，Cy代表环己烷；随后i)在碱的存在下，使式III-a或III-b哌啶衍生物其中各符号定义同上；与式II砜衍生物反应，其中R1-R4定义同上；和X是离去基团；该衍生物预先用碱处理过，生成相应的反应性乙烯基砜中间体随后使其分别与式III-a或III-b哌啶衍生物反应，生成所需的式I-a或I-b化合物。 |
| 摘要 | 本发明涉及制备下列通式化合物及其药学上可接受的酸加成盐的新方法，其中，R1-R4彼此独立地是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、低级烷基磺酰氨基或乙酰氨基；R5-R8彼此独立地是氢、低级烷基、卤素、三氟甲基或低级烷氧基。式I-a和I-b化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体亚型选择性阻滞剂，它们在调节神经元活性和可塑性中具有关键作用，这使它们在介导包括学习与记忆形成和官能在内的CNS发育过程中扮演关键角色。 |
| 国际公布 |
