| 公开(公告)号 | CN1216883C |
| 公开(公告)日 | 2005.08.31 |
| 申请(专利)号 | CN02131091.2 |
| 申请日期 | 2002.09.30 |
| 专利名称 | 抗癌药雷替曲塞的合成工艺 |
| 主分类号 | C07D409/12 |
| 分类号 | C07D409/12;A61P35/00;//(C07D409/12,239:22,333:38) |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | |
| 申请(专利权)人 | 首都师范大学 |
| 发明(设计)人 | 曹胜利 |
| 地址 | 100037 北京市海淀区西三环北路105号 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | |
| 进入国家日期 | |
| 专利代理机构 | 北京纪凯知识产权代理有限公司 |
| 代理人 | 魏永金 |
| 国省代码 | 北京;11 |
| 主权项 | 抗癌药雷替曲塞(Raltitrexed)的合成工艺，合成路线如下所示：其中R2表示C1-6烷基、苄基；其特征是本技术方案以2，5-噻吩二甲酸为起始原料，六步反应依次如下：(1)通过2，5-噻吩二甲酸与L-谷氨酸二酯的缩合制取N-(5-羧基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二酯I；(2)I与叔丁醇、三乙胺在二苯基磷酰叠氮(DPPA)存在下进行重排反应，制取N-[5-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯II；(3)II在相转移催化剂、碱存在下与碘甲烷或硫酸二甲酯反应，制取N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯III；(4)III在酸性条件下脱除叔丁氧羰基，制取N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯IV；(5)IV与6-溴甲基-2-甲基-4-喹唑啉酮在碱存在下反应，制取N-[5-[N-[(3，4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯V；(6)V在醇溶液中用碱皂化获得终产物雷替曲塞。 |
| 摘要 | 本发明是一种抗癌药雷替曲塞(Raltitrexed)的合成新工艺。本发明采用2，5-噻吩二甲酸和L-谷氨酸二乙酯为起始原料，经过(1)单缩合、(2)重排反应、(3)N-甲基化反应、(4)脱除叔丁氧羰基、(5)与6-溴甲基-2-甲基-4-喹唑啉酮缩合、(6)皂化反应等六步反应制取雷替曲塞。总收率18.1％，高于已有合成路线的总收率(3％)，而且避免了已有合成路线使用价高的正丁基锂、氢化钠，及-78℃、严格无水和惰性气体保护的反应条件。本发明采用的合成路线原料易得、反应步骤较少、条件温和、操作简便、适宜于大量制备。 |
| 国际公布 |
