| 公开(公告)号 | CN1659162A |
| 公开(公告)日 | 2005.08.24 |
| 申请(专利)号 | CN03813112.9 |
| 申请日期 | 2003.04.14 |
| 专利名称 | 三环凝血酶受体拮抗剂 |
| 主分类号 | C07D405/06 |
| 分类号 | C07D405/06;A61K31/44;A61P7/02;A61P9/00;A61P9/04;A61P9/06;A61P9/10;A61P9/12;A61P35/00;A61P43/00 |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 2002.4.16 US 60/373,072 |
| 申请(专利权)人 | 先灵公司 |
| 发明(设计)人 | S·查卡拉曼尼尔;M·C·克拉斯比;W·J·格林李;Y·王;Y·夏;E·P·维尔特里;M·切利亚;W·吴 |
| 地址 | 美国新泽西州 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | PCT/US2003/011510 2003.4.14 |
| 进入国家日期 | 2004.12.06 |
| 专利代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 张元忠;李连涛 |
| 国省代码 | 美国;US |
| 主权项 | 一种以结构式I代表的化合物或其一医药上可接受的盐类或溶剂合物，其中：单虚线代表一可选择单键；代表一可选择双键；n是0-2；Q是：或R1独立选自H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、羟基-(C1-C6)烷基-及胺基(C1-C6)烷基；R2独立选自H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基-、(C2-C6)烯基、羟基-(C1-C6)烷基-及胺基(C1-C6)烷基；R3是H、羟基、(C1-C6)烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、-(C1-C6)烷基-C(O)NR18R19、(C1-C6)烷基、卤素、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基、芳基(C1-C6)烷基-、芳基(C2-C6)烯基-、杂芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基(C2-C6)烯基-、羟基(C1-C6)-烷基-、-NR22R23、NR22R23-(C1-C6)烷基、芳基、硫代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-硫代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、NR18R19-C(O)-(C1-C6)烷基-或(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基-；Het是一具有5至10个原子的单环或双环杂芳基，其包含1至9个碳原子及1至4个独立选自N、O及S的杂原子，其中环中氮可形成氮-氧化物或带有(C1-C4)烷基的四价基团，其中Het通过环碳原子连接到B上，且其中Het基团经W取代；W是1至4个独立选自H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、NR25R26(C1-C6)烷基-、硫代(C1-C6)烷基-、-OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、-NR4R3、-C(O)OR17、-C(O)R16、(C1-C6)烷基硫基-、R21-芳基、R21-芳基(C1-C6)烷基-、芳基(其中相邻碳形成包含亚甲基二氧基的环)及R21-杂芳基；R4及R5独立选自H、(C1-C6)烷基、苯基、苄基及(C3-C6)环烷基，或R4与R5可共同形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-，并与其所连接的氮形成一环；R6是H、(C1-C6)烷基或苯基；R7是H、(C1-C6)烷基、-C(O)-R16、-C(O)OR17或-SO2R17；R8、R10及R11独立选自R1及-OR1，其限制条件为存在可选择双键，而R10不存在；R9是H、OH或(C1-C6)烷氧基；B是-(CH2)n3-、顺式或反式-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3是0-5，n4及n5是0-2，而R12及R12a独立选自H、(C1-C6)烷基及卤素；当虚线代表一单键时，则X是-O-或-NR6-；或当该键不存在时，则X是-OH或-NHR20；当虚线代表一单键时，则Y是＝O、＝S、(H，H)、(H，OH)或(H，(C1-C6)烷氧基)；或当该键不存在时，则Y是＝O、(H，H)、(H，OH)、(H，SH)或(H，(C1-C6)烷氧基)；每一R13独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2N4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29、卤烷基及卤素，其中，n6是0-4；每一R14独立选自H、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、R27-芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29、卤素及卤烷基，其中n6是0-4；或R13与R14共同形成一具有3-6个原子的螺环或杂螺环；其中，至少R13或R14中之一独立选自-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6是0-4；当虚线代表一单键时，则R15不存在，当键结不存在时，R15是H、(C1-C6)烷基、-NR18R19、或-OR17；R16独立选自(C1-C6)烷基、苯基及苄基；R16b是H、烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、R22-O-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、R21-芳基、R21-芳基(C1-C6)烷基、卤烷基、烯基、卤素取代的烯基、炔基、卤素取代的炔基、R21-杂芳基、R21-(C1-C6)烷基杂芳基、R21-(C1-C6)烷基杂环基烷基、R28R29N-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)O-(C1-C6)烷基、R28O(CO)N(R29)-(C1-C6)烷基、R28S(O)2N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)-N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-S(O)2N(R29)-(C1-C6)烷基、R28-(CO)N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-S(O)2-(C1-C6)烷基、HOS(O)2-(C1-C6)烷基、(OH)2P(O)2-(C1-C6)烷基、R28-S-(C1-C6)烷基、R28-S(O)2-(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；R17、R18及R19独立选自H、(C1-C6)烷基、苯基及苄基所组成的群；R20是H、(C1-C6)烷基、苯基、苄基、-C(O)R6或-SO2R6；R21是1至3个独立选自H、-CN、-CF3、-OCF3、卤素、-NO2、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-烷基胺-、二-((C1-C6)烷基)胺基-、NR25R26(C1-C6)烷基-、羟基-(C1-C6)烷基-、-C(O)OR17、-C(O)R17、-NHCOR16、-NHSO2R16、-NHSO2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13及-SR13的取代基；R22是H或(C1-C6)烷基；R23是H、(C1-C6)烷基、-C(O)R24、-SO2R24、-C(O)NHR24或-SO2NHR24 |
| 摘要 | 本发明涉及经杂环取代的式I三环化合物或其一医药上可接受的盐，其中：虚线代表一可选择的单键；代表一可选择双键；n为0-2；Q是环烷基，视情况可经R13及R14取代；R13及R14独立选自于(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、R27-芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素及卤烷基；或R13与R14共同形成一具有3-6个原子的螺环或杂螺环；Het为视情况经一单环或双环取代的杂芳基；及B是一键结、亚烷基，或为视情况经取代的亚烯基或亚炔基，其中其他取代基如说明书中所规定。本发明也揭示含有这些化合物的医药组合物，及投用该化合物以治疗与血栓形成、动脉粥状硬化、再狭窄症、高血压、心绞痛、心律不整、心脏衰竭及癌症有关疾病的方法。本发明涵盖与其他心血管疾病治疗药物的联合治疗法。 |
| 国际公布 | WO2003/089428 英 2003.10.30 |
