公开(公告)号
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CN1652782A
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公开(公告)日
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2005.08.10
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申请(专利)号
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CN03808186.5
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申请日期
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2003.02.03
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专利名称
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用作PDE4抑制剂的烟酰胺衍生物
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主分类号
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A61K31/455
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分类号
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A61K31/455;A61P29/00;A61P11/00;C07D405/12;C07D213/82;C07D401/12;C07D451/04
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分案原申请号
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优先权
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2002.2.11 GB 0203196.1;2002.9.10 GB 0220999.7;2002.10.21 GB 0224453.1;2002.11.20 GB 0227139.3
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申请(专利权)人
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美国辉瑞有限公司
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发明(设计)人
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西蒙·贝利;伊丽莎白·C·L·高蒂尔;艾伦·J·亨德森;托马斯·V·马吉;安东尼·马法特;约翰·P·马赛厄斯;戴尔·G·麦克劳德;桑德拉·M·莫纳汉;布兰达·L·C·斯坦曼
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地址
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美国纽约州
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颁证日
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国际申请
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PCT/IB2003/000439 2003.2.3
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进入国家日期
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2004.10.11
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专利代理机构
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北京市柳沈律师事务所
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代理人
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张平元;赵仁临
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国省代码
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美国;US
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主权项
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通式(1)的化合物:其中:R1和R2每个独立地选自氢原子、卤素、氰基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基,X为-O-、-S-或-NH-,R3选自下列基团:(a)苯基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基,每个任选地被1-3个选自下列基团的取代基所取代:卤素、氰基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)硫代烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C4)烷基)、羟基、-O-C(=O)(C1-C4)烷基、-C(=O)-O-(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烷氧基,或(b)与下面结构(1)至(1.4)之一相符合的二环基团:其中符号″*″代表每个部分式(1)至(1.4)与式(1)的其余部分的相连点,Y选自部分式(1.5)至(1.8):其中符号″*″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分-NH-的相连点,并且″**″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分Z的相连点,并且其中R5选自(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基,其中所述苯基任选被一至三个取代基所取代,每个取代基独立地选自:卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基、羧酸(-COOH)、-C(=O)-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和-C(=O)NH2,Z选自部分式(1.9)-(15):其中符号″*″代表每个部分式(1.9)至(15)与式(1)的其余部分Y的相连点,并且″**″代表每个部分式(1.9)至(15)与式(1)的其余部分R4的相连点,或者可选择地Y-Z一起代表式(16)基团:其中符号″*″代表部分式(16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点,并且″**″代表部分式(16)与式(1)的其余部分-R4的相连点,并且R4选自:(a)苯基、萘基杂芳基和(C3-C8)环烷基,每个任选被1-3个独立地选自下列基团的取代基所取代:羧酸(-COOH)、-C(=O)-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-COOH、-(C1-C4)烷基-C(=O)-O-(C1-C4)烷基、卤素、氰基、-C(=O)NH2、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)卤代烷基、羟基和羟基(C1-C4)烷基,或(b)任选被1或2个独立地选自下列基团的取代基所取代的(C1-C6)烷基:羟基、羧酸、-C(=O)-O-(C1-C4)烷基、苯基、萘基、杂芳基或(C3-C8)环烷基,其中所述苯基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基每个任选地被1-3个取代基所取代,每个取代基独立地选自:羧酸(-COOH)、C(=O)O(C1-C4)烷基、卤素、氰基、-C(=O)NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、羟基和羟基(C1-C4)烷基,或若合适,它们可药用盐和/或异构体、互变异构体、溶剂合物、多晶型物、同位素变化和其代谢产物,条件是:1)当下列情况时:R1选自氢原子、卤素和甲基,R2为氢原子,X为-O-,R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基,并且其还任选地被选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中的一个取代基所取代,Y为部分式(1.5)或(1.8):其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点,并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点,并且其中R5选自(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基,其中所述苯基任选被卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或羟基所取代,并且Z为-C(=O)-,那么R4不能为:a)任选被(C1-C3)烷基取代的(C3-C8)环烷基,b)苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环,其中苯基和杂环每个任选地被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代,或c)任选被羟基、或苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基,其中苯基和杂环每个任选被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代,2)并且当下列情况时:R1选自氢原子、卤素和甲基,R2为氢原子,X为-O-,R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基,并且其还任选地被选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中的一个取代基所取代,Y-Z代表部分式(16):其中符号″*″代表部分式(16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点,并且″**″代表部分式(16)与式(1)的其余部分-R4的相连点,那么R4不能为:a)(C3-C8)环烷基或b)任选被苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基,其中苯基和杂环每个任选地被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代,3)并且当下列情况时:R1选自氢原子、卤素和甲基,R2为氢原子,X为-O-,R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基,并且其还任选地被1或2个取代基所取代,每个取代基独立地选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基,并且Y代表部分式(1.6):其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点,并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点,Z为-C(=O)-,那么R4不能为任选被羟基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基。
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摘要
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本发明涉及式(I)的烟酰胺衍生物以及这些衍生物的制备方法、用于其制备的中间体、包含其的组合物以及其用途。根据本发明的烟酰胺衍生物为磷酸二酯酶-4抑制剂并可用于多种疾病、紊乱以及病症,特别是炎性、过敏性、呼吸性疾病、紊乱以及病症,还包括创伤的治疗。
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国际公布
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WO2003/068235 英 2003.8.21
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