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公开(公告)号
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CN1649881A
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公开(公告)日
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2005.08.03
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申请(专利)号
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CN03809695.1
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申请日期
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2003.04.30
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专利名称
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制备6-亚烷基青霉烯衍生物的方法
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主分类号
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C07D499/88
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分类号
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C07D499/88;C07D519/00;//(C07D519/00,513∶00,499∶00)(C07D519/00,499∶00,495∶00)(C07D519/00,499∶00,487∶00)(C07D519/00,499∶00,471∶00)(C07D519/00,499∶00,498∶00)
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分案原申请号
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优先权
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2002.5.1 US 60/377,048
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申请(专利权)人
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惠氏公司
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发明(设计)人
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T·阿贝;H·马特苏纳加;A·米希拉;C·萨托;H·尤斯罗戈奇;K·萨托;T·塔卡萨基;A·M·温卡特桑;T·S·曼索尔
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地址
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美国新泽西州
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颁证日
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国际申请
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PCT/US2003/013429 2003.4.30
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进入国家日期
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2004.10.29
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专利代理机构
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中国专利代理(香港)有限公司
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代理人
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张元忠;王景朝
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国省代码
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美国;US
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主权项
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制备通式I化合物的方法其中：A和B中的一个表示氢，另一个是任选地被一个或两个R2取代的芳基、任选地被一个或两个R2取代的杂芳基、任选地被一个或两个R2取代的稠合双环杂芳基、任选地被一个或两个R2取代的稠合三环杂芳基、任选地被一个或两个R2取代的环烷基、任选地被一个或两个R2取代的烷基、任选地被一个或两个R2取代的链烯基、任选地被一个或两个R2取代的炔基、任选地被一个或两个R2取代的饱和或部分饱和的杂芳基；其中任一所述的含有NH环原子的杂芳基部分可任选地在所述氮上被R1取代；R5是H、C1-C6烷基、C5-6环烷基、或CHR3OCOC1-C6烷基或其盐；R1是H、任选的取代的烷基、任选的取代的芳基、任选的取代的杂芳基或单或双环的饱和杂环、任选的取代的环烷基、任选的取代的链烯基、任选的取代的炔基，条件是直接与N相连的碳原子上不存在双键或三键；任选的取代的全氟烷基、-S(O)p任选的取代的烷基或芳基，其中p是0-2、任选的取代的-C＝O杂芳基、任选的取代的-C＝O芳基、任选的取代的-C＝O烷基、任选的取代的-C＝O环烷基、任选的取代的-C＝O单或双环饱和杂环、任选的取代的C1-C6烷基芳基、任选的取代的C1-C6烷基杂芳基、任选的取代的芳基-C1-C6烷基、任选的取代的杂芳基-C1-C6烷基、任选的取代的C1-C6烷基单或双环饱和杂环、任选的取代的8-16碳原子的芳基链烯基、-CONR6R7、-SO2NR6R7、任选的取代的芳基烷氧基烷基、任选的取代的-烷基-O-烷基芳基、任选的取代的-烷基-O-烷基杂芳基、任选的取代的芳氧基烷基、任选的取代的杂芳氧基烷基、任选的取代的芳氧基芳基、任选的取代的芳氧基杂芳基、任选的取代的C1-C6烷基芳氧基芳基、任选的取代的C1-C6烷基芳氧基杂芳基、任选的取代的烷基芳氧基烷基胺、任选的取代的烷氧基羰基、任选的取代的芳氧基羰基、或任选的取代的杂芳氧基羰基；R2是H、任选的取代的C1-C6烷基、任选的取代的C2-C6链烯基、任选的取代的C2-C6炔基、卤素、氰基、N-R6R7、任选的取代的C1-C6烷氧基、羟基；任选的取代的芳基、任选的取代的杂芳基、COOR6、任选的取代的烷基芳氧基烷基胺、任选的取代的芳氧基、任选的取代的杂芳氧基、任选的取代的C3-C6链烯基氧基、任选的取代的C3-C6炔基氧基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基、烷撑二氧基、任选的取代的芳氧基-C1-C6烷基胺、C1-C6全氟烷基、S(O)q任选的取代的C1-C6烷基、S(O)q任选的取代的芳基，其中q是0、1或2、CONR6R7、胍基或环状胍基、任选的取代的烷基芳基、任选的取代的芳基烷基、任选的取代的C1-C6烷基杂芳基、任选的取代的杂芳基-C1-C6烷基、任选的取代的C1-C6烷基单或双环饱和杂环、任选的取代的8-16碳原子的芳基链烯基、-SO2NR6R7、任选的取代的芳基烷氧基烷基、任选的取代的芳氧基烷基、任选的取代的杂芳氧基烷基、任选的取代的芳氧基芳基、任选的取代的芳氧基杂芳基、任选的取代的杂芳氧基芳基、任选的取代的C1-C6烷基芳氧基芳基、任选的取代的C1-C6烷基芳氧基杂芳基、任选的取代的芳氧基烷基、任选的取代的杂芳氧基烷基、或任选的取代的烷基芳氧基烷基胺；R3是氢、C1-C6烷基、C5-C6环烷基、任选的取代的芳基、任选的取代的杂芳基；R6和R7独立的是H、任选的取代的C1-C6烷基、任选的取代的芳基、任选的取代的杂芳基、任选的取代的C1-C6烷基芳基、任选的取代的芳基烷基、任选的取代的杂芳基烷基、任选的取代的C1-C6烷基杂芳基，R6和R7可一起形成3-7元的饱和环系，任选地具有一个或两个杂原子，如N-R1、O、S＝(O)n，n＝0-2；所述方法包括：(a)适当取代的醛17A′-CHO17其中A′是当B为氢时上文所定义的A，或当A为氢时上文所定义的B在路易斯酸和弱碱的存在下与结构16的6-溴青霉烯衍生物缩合其中R是对硝基苯甲基，低温下形成中间体羟醛产物18其中A′和R如上文所定义；(b)中间体18与酰基氯或通式(R8)Cl或(R8)2O的酸酐、或与通式C(X1)4的四卤代甲烷，和三苯基膦反应，其中R8是烷基SO2、芳基SO2、烷基CO、或芳基CO；X1是Br、I、或Cl；形成中间体化合物19其中R9是X1或OR8，其中R8、X1、A′和R如上文所定义；和(c)通过还原消除方法将中间体化合物19转化为所要的通式I化合物，其中R5是氢；如果需要的话转化为制药上可接受的盐或酯，其中R5是C1-C6烷基、C5-C6环烷基、或CHR3OCOC1-C6烷基。
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摘要
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本发明提供了制备通式I化合物的方法，该化合物用于治疗细菌感染或疾病。
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国际公布
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WO2003/093277 英 2003.11.13
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