公开(公告)号
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CN1646508A
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公开(公告)日
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2005.07.27
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申请(专利)号
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CN03807887.2
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申请日期
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2003.04.02
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专利名称
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作为PTP酶1B抑制剂的5-取代的1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-3-酮衍生物
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主分类号
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C07D285/10
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分类号
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C07D285/10;A61K31/433;A61P3/10;C07D417/06
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分案原申请号
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优先权
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2002.4.3 US 60/369,930;2002.4.3 US 60/369,779
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申请(专利权)人
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诺瓦提斯公司
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发明(设计)人
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G·M·科波拉;J·W·戴维斯;C·F·小朱厄尔;李毓津;J·R·韦尔林;D·M·斯佩贝克;T·M·斯塔姆斯;S·W·托皮欧;I·弗拉塔斯
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地址
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瑞士巴塞尔
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颁证日
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国际申请
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PCT/EP2003/003466 2003.4.2
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进入国家日期
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2004.10.08
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专利代理机构
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北京市中咨律师事务所
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代理人
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黄革生;安佩东
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国省代码
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瑞士;CH
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主权项
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下式化合物其中R1是氢、卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、炔基、烷硫基、杂芳烷基、杂芳烷氧基或杂芳氧基,其条件是当L3是-(CHR)s-、其中s是零时,R1位于2-位;或者R1是可选被取代的烷基、链烯基、可选被取代的氨基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳氧基、芳硫基或环烷基,其条件是当(i)R1位于2-位,L3是-(CHR)s-,其中s是零;(ii)X和Y各自是CH;和(iii)Q2是氧时,在对位被亚甲基或亚乙基桥连的含氮杂环取代的单环芳基不构成R1的一部分;或者C-R1可以被氮或N→O代替;或者R1和R2联合与R1和R2连接的碳原子一起构成可选被取代的稠合的5-至6-元芳族或杂芳族环,其条件是R1和R2与彼此相邻的碳原子连接;或者R2是氢、卤素、羟基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、可选被取代的氨基、可选被取代的烷基、烷硫基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷硫基、芳氧基、杂芳氧基、芳硫基或环烷基;或者R2是-C(O)R3,其中R3是羟基或可选被取代的烷氧基;或者R3是-NR4R5,其中R4和R5独立地是氢、可选被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基;L1是单键;或者L1是碳,它联合R2和与L1和R2连接的碳原子一起构成可选被取代的稠合的5-或6-元芳族或杂芳族环,其条件是L1和R2与彼此相邻的碳原子连接;或者L1是CH或氮,它联合R2和与L1和R2连接的碳原子一起构成稠合的5-至7-元环,该环可以被一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子所中断,其条件是L1和R2与彼此相邻的碳原子连接;或者L1是CH、氧、硫或氮且L2是碳,它联合L1、R2和与L1和R2连接的碳原子一起构成可选被取代的稠合的5-或6-元芳族或杂芳族环,其条件是L1和R2与彼此相邻的碳原子连接;或者L1是-CH2-、氧、硫或-NR6-且L2是CH,它联合L1、R2和与L1和R2连接的碳原子一起构成稠合的5-至7-元环,该环可以被一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子所中断,其中R6是氢、可选被取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、磺酰基或酰基,其条件是L1和R2与彼此相邻的碳原子连接;L2是-(CHR7)n-,其中R7是氢、羟基、烷氧基、羧基、可选被取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基;n是零或整数1至4;Z是-(CHR8)m-、-(CH2)mO(CHR8)r-、-(CH2)mS(CHR8)r-或-(CH2)mNR9(CHR8)r-,其中R8是氢、可选被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基;R9是氢、可选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、氨基甲酰基、磺酰基、酰基或酰基氨基;m和r独立地是零或整数1或2;Q1是氢、可选被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基,其条件是(i)当R1和R2是氢;X和Y各自是CH;L1是位于4-位的单键;L2是-(CHR7)n-,其中n是零;L3是-(CHR)s-,其中s是零;Z是-(CH2)mO(CHR8)r-,其中R8是氢,m是零,r是2;和Q2是氧时,Q1不是2-苯基噁唑-4-基;或者(ii)当R1和R2是氢;X和Y各自是CH;L1是单键;L2是-(CHR7)n-,其中n是零;L3是-(CHR)s-,其中R是氢,s是1;Z是-(CHR8)m-,其中m是零;和Q2是氧时,Q1不是氢;或者Q1是-C(O)NR4aR5a、-C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)qR10,其中R4a和R5a是如R4和R5所定义的;R10是可选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基;q是整数1或2;或者Q1是式的基团,其中W1是芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基;或者W1是-C(O)R3a,其中R3a是羟基或可选被取代的烷氧基;或者R3a是-NR4aR5a,其中R4a和R5a是如R4和R5所定义的;R11是氢、烷基或芳基;U1是-C(O)-、-S(O)2-或-(CH2)r-,其中r是如关于Z所定义的;V1是羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、可选被取代的烷基或环烷基;或者V1是-NR4bR5b,其中R4b和R5b是如R4和R5所定义的,其条件是(i)L2是-(CHR7)n-,其中n是整数1或2;和(ii)Z是-(CHR8)m-,其中m是零;或者Q1是式的基团,其中W2是-C(O)R3a,其中R3a是羟基或可选被取代的烷氧基;或者R3a是-NR4aR5a,其中R4a和R5a是如R4和R5所定义的;R11是氢、烷基或芳基;U2是-(CH2)p-,其中p是零或1;V2是-NR4bC(O)R5b、-NR4bC(O)OR5b、-NR4bC(O)NR4cR5b或-NR4bS(O)2R5b,其中R4b和R4c是如R4所定义的,R5b具有如R5所定义的含义,其条件是(i)L2是-(CHR7)n-,其中n是整数1或2;和(ii)Z是-(CHR8)m-,其中m是零;或者Q1是式的基团,其中W3是-C(O)R3a,其中R3a是羟基或可选被取代的烷氧基;或者R3a是-NR4aR5a,其中R4a和R5a是如R4和R5所定义的;R11是氢、烷基或芳基;U3是-(CH2)p-,其中p是零或1;V3是-NHC(O)CHR4bNHC(O)R12,其中R4b是如R4所定义的,R12是氢、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、可选被取代的烷基、烷氧基或环烷基;或者R12是-NR4cR5b,其中R4c和R5b是如R4和R5所定义的,其条件是(i)L2是-(CHR7)n-,其中n是整数1或2;和(ii)Z是-(CHR8)m-,其中m是零;L3是-(CHR)s-,其中R是氢、羧基、可选被取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基;s是零或整数1至3;Q2是氧、硫或NR13,其中R13是氢、羟基或低级烷基;X和Y独立地是CH或氮;或者-X=Y-是硫、氧或-NR14-,其中R14是氢、可
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摘要
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式(I)化合物提供了PTP酶的抑制剂,具体地讲,式I化合物抑制PTP-1B和TC PTP,因而可以用于治疗与PTP酶活性有关的病症。本发明化合物还可以用作其它具有磷酸酪氨酸结合区、例如SH2结构域的酶的抑制剂。因此,式I化合物可以用于预防或治疗与肥胖有关的胰岛素抗性、葡萄糖不耐性、糖尿病、高血压和大小血管的缺血性疾病。本发明化合物还可以用于治疗、预防或控制大量伴有2型糖尿病的病症,包括高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤与癌(例如脂肉瘤)、血脂异常和其它指示有胰岛素抗性的障碍。另外,本发明化合物可以用于治疗或预防癌症、骨质疏松、神经变性与感染性疾病和牵涉炎症与免疫系统的疾病。
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国际公布
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WO2003/082841 英 2003.10.9
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