| 公开(公告)号 | CN1639149A |
| 公开(公告)日 | 2005.07.13 |
| 申请(专利)号 | CN02820899.4 |
| 申请日期 | 2002.10.03 |
| 专利名称 | 制备用于治疗异常细胞生长的取代的双环衍生物的方法 |
| 主分类号 | C07D401/12 |
| 分类号 | C07D401/12;C07F5/02;C07C235/04 |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 2001.11.30 US 60/334,647 |
| 申请(专利权)人 | 辉瑞产品公司 |
| 发明(设计)人 | D·H·B·里宾 |
| 地址 | 美国康涅狄格州 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | PCT/IB2002/004097 2002.10.3 |
| 进入国家日期 | 2004.04.21 |
| 专利代理机构 | 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 |
| 代理人 | 唐伟杰 |
| 国省代码 | 美国;US |
| 主权项 | 制备式1化合物及其可药用盐、溶剂化物和前药的方法其中：m是0-3的整数；p是0-4的整数；每个R1和R2独立地选自H和C1-C6烷基；R3是-(CR1R2)t(4-10员杂环基)，其中t是0-5的整数，所述杂环基可任选与苯环或C5-C8环烷基稠合，上述R3基团的-(CR1R2)t-部分可任选包括碳-碳双键或三键，其中t是2-5的整数，并且上述R3基团，包括上述任选稠合的环，可任选被1-5个R8基团取代；R4是-C≡C-(CR16R17)tR9、-C＝C-(CR16R17)t-R9、-C≡C-(CR16R17)kR13或-C＝C-(CR16R17)kR13，其中与R9的连接点是经由R9基团的碳原子，每个k是1-3的整数，每个t是0-5的整数，且每个m是0-3的整数；每个R5独立地选自卤素、羟基、-NR1R2、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、-NR6C(O)R1、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、-NR6C(O)NR7R1和-NR6C(O)OR7；每个R6、R6a和R7独立地选自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10员杂环基)，其中t是0-5的整数，所述杂环基的1或2个环碳原子可任选被氧代基(＝O)部分取代，上述R6和R7基团的烷基、芳基和杂环基部分可任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、羟基和C1-C6烷氧基；或者，当连接在氮原子(包括同一氮原子或通过例如-C(O)或-SO2-彼此连接的邻近的两个单独的氮原子)上时，R6和R7或R6a和R7可一起形成4-10员杂环，除了与R6、R6a和R7连接的氮原子以外，所述杂环可包含1-3个另外的选自N、N(R1)、O和S的杂部分，条件是两个O原子、两个S原子或O和S原子不直接彼此连接；每个R8独立地选自氧代基(＝O)、卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C10烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-NR6SO2NR7R1、-NR6C(O)NR1R7、-NR6C(O)OR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-SO2NR6R7、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整数，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10员杂环基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4-10员杂环基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10芳基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4-10员杂环基)、-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4-10员杂环基)，其中j是0、1或2，q和t分别独立地为0-5的整数，上述R8基团的杂环基部分的1或2个环碳原子可任选被氧代基(＝O)部分取代，上述R8基团的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂环基部分可任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10员杂环基)，其中t是0-5的整数；R9是非芳族单环、稠合或桥连的双环或螺环，其中所述环含有3-12个碳原子，当中有0-3个碳原子可任选被独立地选自下列的杂部分替代：N、O、其j是0-2整数的S(O)j，和-NR1-，条件是：在所述环内，两个O原子、两个S(O)j部分、O原子和S(O)j部分、N原子和S原子、或N原子和O原子不直接彼此连接，并且其中所述环的碳原子可任选被1或2个R8基团取代；每个R11独立地选自在R8的定义中提供的取代基，但是R11不是氧代基(＝O)；R12是R6、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR6R7、-OCO2R6、-S(O)jR6、-S(O)jNR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6SO2R7、-NR6C(O)NR6aR7、-NR6SO2NR6aR7、-NR6CO2R7、CN、-C(O)R6或卤素，其中j是0-2的整数；R13是-NR1R14或-OR14，R14是H、R15、-C(O)R15、-SO2R15、-C(O)NR15R7、-SO2NR15R7或-CO2R15；R15是R18、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10员杂环基)，其中t是0-5的整数，所述杂环基的1或2个环碳原子可任选被氧代基(＝O)部分取代，并且上述R15基团的芳基和杂环基部分可任选被1-3个R8取代基取代；每个R16和R17独立地选自H、C1-C6烷基和-CH2OH，或者R16和R17一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；R18是C1-C6烷基，其中没有与N或O原子或S(O)j键合的每个碳可任选被R12取代，其中j是0-2的整数；并且其中包含CH3(甲基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)的没有连接在卤素、SO或SO2基团或N、O或S原子上的任何上述取代基可任选被选自羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-NR1R2的基团取代，所述方法包括将式2化合物其中X是卤化物，且R1、R3、R5、R11、m和p如式1中所定义，与式H-C≡C-(CR16R17)tR9、M-C＝C-(CR16R17)t-R9、H-C≡C-(CR16R17)kR13或M-C＝C-(CR16R17)kR13化合物反应，其中与R9的连接点是经由R9基团的碳原子，每个k是1-3的整数，每个t是0-5的整数，且每个m是0-3的整数，其中M选自H、B(R19)2、Al(R20)2、Sn(R21)3、MgW或ZnW，其中R19选自9-BBN、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基和卤素，其中R20选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基和卤素，其中R21是C1-C10烷基，并且其中W是Cl、Br或I，其中所述反应是在钯催化剂、配体、碱和任选的添加剂存在下进行的。 |
| 摘要 | 本发明涉及制备式(1)化合物及其可药用盐、前药和溶剂化物的方法，其中R1、R3、R4、R5、R11、m和p如本文所定义。式(1)化合物可用于通过施用药物组合物来在哺乳动物中治疗异常细胞生长。 |
| 国际公布 | WO2003/045939 英 2003.6.5 |
