4,5-二氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮类化合物的合成
医药数据库中心 药学论坛 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司/J·周;L·M·欧;P·马;H·-Y·李;P·N·孔法洛内
公开(公告)号
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CN1639147A
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公开(公告)日
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2005.07.13
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申请(专利)号
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CN02824292.0
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申请日期
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2002.12.03
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专利名称
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4,5-二氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮类化合物的合成
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主分类号
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C07D401/04
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分类号
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C07D401/04
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分案原申请号
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优先权
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2001.12.10 US 60/339,085
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申请(专利权)人
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布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司
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发明(设计)人
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J·周;L·M·欧;P·马;H·-Y·李;P·N·孔法洛内
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地址
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美国新泽西州
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颁证日
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国际申请
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PCT/US2002/038559 2002.12.3
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进入国家日期
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2004.06.04
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专利代理机构
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中国专利代理(香港)有限公司
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代理人
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关立新;孟凡宏
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国省代码
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美国;US
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主权项
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制备式III化合物的方法:包括:(a)使式I化合物与式II化合物在碱存在下接触;其中,Z选自Cl,Br,I,OSO2Me,OSO2Ph,和OSO2Ph-p-Me;环D选自4-氯苯基,4-甲氧基苯基,2-氰基苯基,2-(氨甲基)苯基,2-(PgNHCH2)苯基,3-氰基苯基,3-(氨甲基)苯基,3-(PgNHCH2)苯基,3-氰基-4-氟苯基,(3-氨基)苯并[d]异噁唑-6-基和(3-PgNH)苯并[d]异噁唑-6-基;Pg为胺保护基;R1和R2选自C1-6烷基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,苯基和苄基;或者,NR1R2为由碳原子、N、和0-1个O原子组成的3-8元环;R1a选自H,CH3,CH2CH3,CH2CH2CH3,CH2F,CH2Cl,Br,CH2Br,-CN,CH2CN,CF3,CH2CF3,CH2OCH3,CO2CH3,CH2CO2CH3,CO2CH2CH3,CH2CO2CH2CH3,CH2SCH3,S(O)CH3,CH2S(O)CH3,S(O)2CH3,CH2S(O)2CH3,C(O)NH2,CH2C(O)NH2,SO2NH2,CH2SO2NH2,吡啶-2-基,吡啶-3-基,吡啶-4-基,吡啶-2-基-N-氧化物,吡啶-3-基-N-氧化物,吡啶-4-基-N-氧化物,咪唑-1-基,CH2-咪唑-1-基,1,2,3,4-四唑-1-基,1,2,3,4-四唑-5-基,CH2-1,2,3,4-四唑-1-基,和CH2-1,2,3,4-四唑-5-基,条件是R1a不能形成N-卤素,N-N,N-S,N-O,或N-CN键;A选自被0-1个R4取代的苯基,被0-1个R4取代的吡啶基,和被0-1个R4取代的嘧啶基;B选自B1,Cl,Br,I,OMs,OTs,OSO2Ph,CH2Br,CH2OH,和CHO;或者,A-B为氢;B1为Y或X-Y;X选自C1-4亚烷基,-CR2(CHR2R2b)(CH2)1-,-C(O)-,-CR2(OR2)-,-CR2(SR2)-,-C(O)CR2R2a-,-CR2R2aC(O),-S(O)p-,-S(O)pCR2R2a-,-CR2R2aS(O)p-,-S(O)2NR2-,-NR2S(O)2-,-NR2S(O)2CR2R2a-,-CR2R2aS(O)2NR2-,-NR2S(O)2NR2-,-C(O)NR2-,-NR2C(O)-,-C(O)NR2CR2R2a-,-NR2C(O)CR2R2a-,-CR2R2aC(O)NR2-,-CR2R2aNR2C(O)-,-NR2C(O)O-,-OC(O)NR2-,-NR2C(O)NR2-,-NR2-,-NR2CR2R2a-,-CR2R2aNR2-,O,-CR2R2aO-,和-OCR2R2a-;Y选自:被0-2个R4a取代的C3-10碳环,和被0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环;R4,在每次出现时,选自H,(CH2)rOR2,F,Cl,Br,I,CH3,CH2CH3,CH2CH2CH3,CH(CH3)2,CH2CH2CH2CH3,CH2CH(CH3)2,CH(CH3)CH2CH3,CH(CH3)3,-CN,NO2,(CH2)rNR2R2a,(CH2)rC(O)R2c,NR2C(O)R2b,C(O)NR2R2a,NR2C(O)NR2R2a,C(=NR2)NR2R2a,C(=NS(O)2R5)NR2R2a,NHC(=NR2)NR2R2a,C(O)NHC(=NR2)NR2R2a,SO2NR2R2a,NR2SO2NR2R2a,NR2SO2-C1-4烷基,NR2SO2R5,S(O)pR5,和(CF2)rCF3;R4a,在每次出现时,选自H,=O,CHO,(CH2)rOR2,(CH2)r-F,(CH2)r-Br,(CH2)r-Cl,Cl,Br,F,I,CH3,CH2CH3,CH2CH2CH3,CH(CH3)2,CH2CH2CH2CH3,CH2CH(CH3)2,CH(CH3)CH2CH3,CH(CH3)3,-CN,NO2,(CH2)rNR2R2a,(CH2)rC(O)R2c,NR2C(O)R2b,C(O)NR2R2a,(CH2)rN=CHOR3,C(O)NH(CH2)2NR2R2a,NR2C(O)NR2R2a,C(=NR2)NR2R2a,NHC(=NR2)NR2R2a,SO2NR2R2a,NR2SO2NR2R2a,NR2SO2-C1-4烷基,C(O)NHSO2-C1-4烷基,NR2SO2R5,S(O)pR5,和(CF2)rCF3;R2,在每次出现时,选自H,CF3,C1-6烷基,苄基,被0-2个R4b取代的C3-6碳环,被0-2个R4b取代的C3-6碳环-CH2-,以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环;或者,当R2连接在氨基氮上时,则R2为胺保护基;R2a,在每次出现时,选自H,CF3,C1-6烷基,苄基,被0-2个R4b取代的C3-6碳环,以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环;R2b,在每次出现时,选自CF3,C1-4烷氧基,C1-6烷基,苄基,被0-2个R4b取代的C3-6碳环,以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环;R2c,在每次出现时,选自CF3,OH,C1-4烷氧基,C1-6烷基,苄基,被0-2个R4b取代的C3-6碳环,以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环;或者,R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成被0-2个R4b取代的且另外含有0-1个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和、部分饱和或不饱和的环;R3,在每次出现时,选自H,CH3,CH2CH3,CH2CH2CH3,CH(CH3)2,CH2CH2CH2CH3,CH2CH(CH3)2,CH(CH3)CH2CH3,CH(CH3)3,和苯基;R3a,在每次出现时,选自H,CH3,CH2CH3,CH2CH2CH3,CH(CH3)2,CH2CH2CH2CH3,CH2CH(CH3)2,CH(CH3)CH2CH3,CH(CH3)3,和苯基;R3b,在每次出现时,选自H,CH3,CH2CH3,CH2CH2CH3,CH(CH3)2,CH2CH2CH2CH3,CH2CH(CH3)2,CH(CH3)CH2CH3,CH(CH3)3,和苯基;R3c,在每次出现时,选自CH3,CH2CH3,CH2CH2CH3,CH(CH3)2,CH2CH2CH2CH3,CH2CH(CH3)2,CH(CH3)CH2CH3,CH(CH3)3,和苯基;R4b,在每次出现时,选自H,=O,(CH2)rOR3,F,Cl,Br,I,CH3,CH2CH3,CH2CH2CH3,CH(CH3)2,CH2CH2CH2CH3,CH2CH(CH3)2,CH(CH3)CH2CH3,CH(CH3)3,-CN,NO2,(CH2)rNR3R3a,(CH2)rC(O)R3,(CH2)rC(O)OR3c,NR3C(O)R3a,C(O)NR3R3a,NR3C(O)NR3R3a,C(=NR3)NR3R3a,NR3C(=NR3)NR3R3a,SO2NR3R3a,NR3SO2NR3R3a,NR3SO2-C1-4烷基,NR3SO2CF3,NR3SO2-苯基,S(O)pCF3,S(O)p-C1-4烷基,S(O)p-苯基,和(C
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摘要
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本发明描述了一种以适当苯肼化合物为原料制备4,5-二氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮类化合物的新方法及其中间体。这些化合物可用作Xa因子抑制剂。
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国际公布
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WO2003/049681 英 2003.6.19
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