| 公开(公告)号 | CN1629177A |
| 公开(公告)日 | 2005.06.22 |
| 申请(专利)号 | CN200410009712.6 |
| 申请日期 | 2004.10.27 |
| 专利名称 | （反式)-2-脱氧-2-（氟亚甲基)-4-R酰胞苷化合物及其制备方法和用途 |
| 主分类号 | C07H19/073 |
| 分类号 | C07H19/073;A61K31/7068;A61P35/00 |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | |
| 申请(专利权)人 | 北京东华康明生物科技有限公司 |
| 发明(设计)人 | 孙薇;陈肖华;高月;李鲁;熊晓铿 |
| 地址 | 100083北京市海淀区花园东路8号南11-343室 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | |
| 进入国家日期 | |
| 专利代理机构 | 北京正理专利代理有限公司 |
| 代理人 | 谢小延 |
| 国省代码 | 北京;11 |
| 主权项 | 一种(反式)-2-脱氧-2-(氟亚甲基)-4-R酰胞苷化合物及其制备方法，其特征在于：该化合物采用以下的合成路线：①、N-[(二甲氨基)甲稀]-3’-5’-0-[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二]-胞嘧啶核)苷(2)的合成：在由胞苷203.8g，0.84mol和吡啶1.6L组成的浆状液中，在N2保护下缓缓加入1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷(TIPDS-Cl2)268ml，0.84mol，0.5小时后变成溶液，温度上升到34℃，4小时后开始形成固体，18小时后，将N，N-二甲基甲眯二甲缩醛加入，374ml，2.82mol，约0.3小时左右加毕，温度升至37℃，溶液呈黄色，4小时后，减压除去溶剂，剩余物用乙酸乙脂1L，500ml，50ml加热提取三次，合并提取液，用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，加入己烷6L，混合液于水蒸汽浴上加热，再加乙酸乙脂500ml以溶解剩余之固体，然后乘热过滤，冷却后，析出白色结晶得到276.3gN-[(二甲氨基)甲稀]-3’-5’-0-[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二]-胞嘧啶核)苷(2)，滤液浓缩，加入500ml乙酸乙酯/1.5L己烷重结晶，又得(2)83.0g，滤液再浓缩，重结晶，又得(2)22.6g，总计得到381.9g，85％，m.p137-138℃；②、N[(二甲氨基)甲稀]-2-’氧合-3-5-0[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二]-胞苷(3)的合成：在氮气保护下，在-个装有搅拌器，温度计和滴液漏斗的2L的三口瓶内放入草酰氯13.1ml，0.15mol及干燥的二氯甲烷(CH2CL2)750ml，将溶液冷至-75℃，将21.3ml0.3mol二甲基亚砜滴入，并控制反应温度-55℃以下，继续搅拌5分钟，再将纯(2)54g，0.1mol于CH2CL2750ml的溶液加入，约10分钟，加毕，继续搅拌30分钟，于-75℃，将(Et3N)75.5ml.0.54mol加入，除去冰浴，让反应温热至室温，1小时后在室温下，混合物用等体积乙醚稀释，继续搅拌1小时，将混合物倒入装有硅胶500ml的玻璃漏斗内先用乙醚(Et2O)1L，再用二氯甲烷(CH2Cl2)洗脱，乙醚洗下部分浓缩后用10％氯仿/己烷300ml处理，滤集固体，干燥，得到白色粉状物36.1gN[(二甲氨基)甲稀]-2-’氧合-3-5-0[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二]-胞苷(3)，二氯甲烷(CH2Cl2)洗脱部分浓缩后用10％氯仿/己烷300ml重结晶，另又得到(3)12.5g，总共可得到(3)48.6g(90％)，mp169.5-171℃；③、2’-脱氧-[氟(苯磺酰基)甲烯]-3’-5’-0-1，1，3，3-四(1-甲基乙基)1，3-二硅氧烷＝]-(2’-z)胞苷(4)的合成：将氟甲基苯砜19.4g，0.11mol放入干燥的四氢呋喃800ml，氮气保护，冷却至-70℃，用注射器将16ml，0.11mol，的二乙基磷酰氯加到上溶液中，称取1mol的六甲基二硅氮锂放入200ml四氢呋喃，用滴液漏斗缓缓滴加到上反应瓶内，加毕，温度升至-65℃，1小时，用少量饱和氯化铵/乙酸乙脂，终止反应，薄层板检测，用(3)的溶液40g，0.074mol溶于200ml四氢呋喃于-60℃滴加到上反应液中，将反应液升温至0℃，0.5小时，然后再升至室温25小时，用饱和氯化铵100ml终止反应，用600ml乙醚稀释，再加适量水去溶解无机盐，将反应液倒入分液漏斗内，水层用200ml乙醚提取，醚层再用冰盐水洗，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到71.8g，黑色粘状油状物，将此粗品溶解在甲醇中，用氨气饱和，搅拌过夜，浓缩，剩余物用柱层析分离，1.4L硅胶5％正己烷——乙酸乙脂，收集每200ml1瓶，含纯产品浓缩，干燥，得20g2’-脱氧-[氟(苯磺酰基)甲烯]-3’-5’-0-1，1，3，3-四(1-甲基乙基)1，3-二硅氧烷＝]-(2’-z)胞苷(4)纯品，不纯部分16g用高效液相乙酸乙脂溶剂纯化得到纯品11.4g，共计31.4g，以上产品用正己烷重结晶得到白色粉末状固体，熔点135-145℃；④、2’-脱氧-2’-[氟(三丁基甲锡烷基)甲烯]-3’-5’-0-[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二]-(2’z)-胞苷(5)的合成：将样品(4)26g，0.0406mol放入500ml圆底烧瓶内，加300ml环己烷，回流15分钟，冷至室温，加32.6g0.122mol的氢化三丁基锡(BU3SnH)和500mg的偶氮二异丁氰(AIBN)回流18小时，薄层层析检测，15％甲醇/乙酸乙脂，已没有起始原料，浓缩反应液，用14L硅胶柱层析分离，洗脱剂比例为4％甲醇/二氯甲烷4L，然后用6％甲醇/二氯甲烷，得到265g(82.8％)2’-脱氧-2’-[氟(三丁基甲锡烷基)甲烯]-3’-5’-0-[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二]-(2’z)-胞苷(5)，为黄色泡沫状；⑤、(2E)-4氨基-1-[2-(氟烯基)-赤型-戊呋喃]-胞苷(6)的合成：将(5)26g，0.033mol和氟化铯25g，0.165mol溶解在甲醇300ml中，回流24小时，待冷却后，溶液被部分浓缩，加75ml硅胶，此粘稠物进一步浓缩至松散流动的固体，用1L硅胶柱层析分离，纯化，洗脱剂首先用1∶1乙酸乙脂∶己烷2L然后依次用10％甲醇/乙酸乙脂8L含产品部分浓缩得到9.3g的白色固体，用甲醇-乙酸乙脂20ml，重结晶得到4.16g的(2E)-4氨基-1-[2-(氟烯基)-赤型-戊呋喃]-胞苷(6)白色晶体，另从母液中得到1.66g，总计为5.82g，熔点167-169℃；⑥、(反式)-2-脱氧-2-甲基)-4-R酰胞苷(1)的合成：在反应瓶中，加入二氧六环30ml，酸酐2.47mmol，室温加入(6)300mg，1.23mmol，和水的溶液，于80℃搅拌5小 |
| 摘要 | 本发明涉及一种(反式)-2-脱氧-2-(氟亚甲基)-4-R酰胞苷化合物及其制备方法和用途，其特点是：在(反式)-2-脱氧-2-(氟亚甲基)-胞苷的化学结构上增加了R酰基侧链，它能够有效地提高化合物的脂溶性，帮助更易、更快地进入生物细胞内，有效的抑制和杀伤荷瘤动物的肿瘤细胞，并且不伴有明显的毒副作用。因此，有可能改变传统的化疗药物对所有快速分裂的细胞进行全面打击的作用方式，即能够主要针对肿瘤细胞的基因突变或基因表达异常发挥作用，而对正常细胞没有影响，它适应于肺癌，直肠癌，乳腺癌，前列腺癌，胃癌，胰腺癌，卵巢癌，脑瘤等的治疗，尤其是对耐药的肿瘤具有较好的治疗效果。 |
| 国际公布 |
