光学对映体6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸及6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸酯的合成方法
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公开(公告)号
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CN1629154A
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公开(公告)日
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2005.06.22
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申请(专利)号
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CN200410009492.7
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申请日期
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2004.08.30
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专利名称
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光学对映体6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸及6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸酯的合成方法
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主分类号
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C07D311/66
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分类号
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C07D311/66
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分案原申请号
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优先权
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申请(专利权)人
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中国科学院理化技术研究所
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发明(设计)人
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王乃兴;杨运旭
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地址
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100101北京市朝阳区大屯路甲3号
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颁证日
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国际申请
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进入国家日期
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专利代理机构
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上海智信专利代理有限公司
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代理人
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李柏
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国省代码
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北京;11
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主权项
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一种光学对映体6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸的合成方法，所述的光学对映体为(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸，其特征是：该光学对映体的合成方法包括以下步骤：合成方法一：(1)将对氟苯酚溶于无机碱性水溶液中，然后向体系中滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯的用量相对于对氟苯酚的重量为1.0～5.0克时加入1～30ml，得到产物为对氟苯甲醚；(2)将步骤(1)得到的对氟苯甲醚溶于有机溶剂中，加入马来酸酐，在催化剂作用下进行酰化反应；马来酸酐∶对氟苯甲醚的摩尔比为1～6∶1；反应完成后，向反应体系中加入冰水、盐酸混合液，激烈搅拌，得到产物4-(5-氟-2-羟基)苯基-4-酮-2，3-丁烯；(3)将步骤(2)得到的4-(5-氟-2-羟基)苯基-4-酮-2，3-丁烯加入到碱性溶液中进行环合，碱的浓度为5wt％～30wt％，体系使用的溶剂为极性溶剂，最后得到产物6-氟-2，3-二氢-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸；(4)将步骤(3)得到的6-氟-2，3-二氢-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸在钯-碳催化剂催化下氢化还原，钯-碳的用量为催化量，得外消旋(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸；或合成方法二：(1)将对氟苯酚溶于无机碱性水溶液中，然后向体系中滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯的用量相对于对氟苯酚的重量为1.0～5.0克时加入1～30ml，得到产物为对氟苯甲醚；(2)将步骤(1)得到的对氟苯甲醚溶于有机溶剂中，滴加乙酰化试剂，在催化剂作用下进行酰化反应，乙酰化试剂∶对氟苯甲醚的摩尔比为1～6∶1；反应完后，向反应体系中加入冰水、盐酸混合溶液，激烈搅拌，得到5-氟-2-羟基-苯乙酮；乙酰化试剂是醋酸酐或乙酰氯；(3)在碱催化剂作用下，将步骤(2)合成的5-氟-2-羟基-苯乙酮与草酸二乙酯在有机溶剂中进行酯缩合，草酸二乙酯与5-氟-2-羟基-苯乙酮的摩尔比为3.0～30∶1，所得缩合产物在酸催化剂作用下分别环合制取化合物6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸和6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯；(4)将步骤(3)得到的环合物6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸或6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯用钯-碳催化剂催化，分别制得外消旋体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸及(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯；(5)将步骤(4)得到的(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸溶解在α-苯乙胺拆分剂中进行化学拆分，形成非对映异构体的酸碱盐沉淀；分离该非对映异构体的盐，获得光学异构体(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸。
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摘要
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本发明属药物化学领域。本发明采用两条合成路线方法分别合成了目标物(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸。(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸和C1～C10醇进行酯化反应，合成了相应的外消旋酯。对(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸进行化学拆分，制得光学纯的(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸。本发明所涉及的合成方法，原料易得，成本低廉，操作简便，对映体产物的光学纯度高，适宜于工业化规模生产。
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国际公布
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