公开(公告)号
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CN1154655C
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公开(公告)日
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2004.06.23
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申请(专利)号
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CN98812582.X
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申请日期
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1998.12.22
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专利名称
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k受体的阿片样肽
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主分类号
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C07K5/107
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分类号
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C07K5/107;C07K5/117;A61K38/07;A61P25/04;A61P1/14;A61P37/02
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分案原申请号
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优先权
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1997.12.23 US 08/997,208
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申请(专利权)人
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凡林有限公司
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发明(设计)人
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J·L·朱尼英;P·J·M·里弗
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地址
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荷兰霍夫多普
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颁证日
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2004.06.23
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国际申请
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PCT/US1998/027282 1998.12.22
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进入国家日期
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2000.06.23
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专利代理机构
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上海专利商标事务所
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代理人
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余颖
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国省代码
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荷兰;NL
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主权项
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一种合成阿片样肽酰胺或其药学上认可的盐,它与κ阿片样物质受体的亲和力是其与μ阿片样物质受体亲和力的至少1,000倍,并在体内给予后具有持久的作用,所述肽的通式为:H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q其中,Xaa1是(A)D-Phe,(CαMe)D-Phe或D-Ala(环戊基或噻吩基),A是H,NO2,F,Cl或CH3;Xaa2是(A’)D-Phe,D-1Nal,D-2Nal,A’是A或3,4Cl2;Xaa3是D-Nle,(B)D-Leu,D-Hle或D-Ala(环戊基),B是H或CαMe;Xaa4是D-Arg,D-Har,D-nArg,D-Lys,D-Amf,D-Gmf,D-Dbu或D-Orn;Q是NR1R2,吗啉基,硫代吗啉基,(C)哌啶基,哌嗪基,Ecp,Pcp,4,4-二低级烷基取代的哌嗪基或ε-赖氨酰基,R1是低级烷基,Ahx,4Acx,hEt,苄基,4Nbz,4Abz,Aeb,氨基环己基,2-噻唑基,2-吡啶甲基,3-吡啶甲基,4-吡啶甲基,Aao,Aoo,Hch,Ghx或Gao,R2是H或低级烷基;C是H,4-羟基或4-氧基。
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摘要
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本发明提供了一类对κ阿片样物质受体(KOR)具有高选择性,具有持久的外周作用,而且基本上不进入脑内的肽,它具有4个D型氨基酸残基构成的序列,其C末端是单取代或二取代的酰胺。代表性化合物与KOR的亲和力是与μ阿片样物质受体(MOR)亲和力的至少1000倍,ED50不超过0.5mg/kg,它们包括:H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHEt,H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-吗啉基,H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-吡啶甲基,H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHPr,H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-硫代吗啉基,H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NEt2,H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHMe,H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-吗啉基,H-D-4Fpa-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-吡啶甲基,H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-环丙基,H-D-Ala(2Thi)-D-3,4Cpa-D-Leu-D-Arg-吗啉基,H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Gmf-吗啉基,H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-NH(Aeb),H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-吗啉基,H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-哌嗪基,和H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH(Hoh)。
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国际公布
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WO1999/032510 英 1999.7.1
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