用作白细胞粘合抑制剂和VLA-4拮抗剂的5-元杂环化合物
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公开(公告)号
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CN1135236C
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公开(公告)日
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2004.01.21
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申请(专利)号
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CN97122684.9
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申请日期
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1997.11.14
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专利名称
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用作白细胞粘合抑制剂和VLA-4拮抗剂的5-元杂环化合物
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主分类号
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C07K5/06
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分类号
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C07K5/06;C07K5/08;C07D233/76;A61K38/05;A61K38/06;A61K31/415;A61P29/00
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分案原申请号
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优先权
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1996.11.15 DE 19647380.2
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申请(专利权)人
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赫彻斯特股份公司
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发明(设计)人
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H·U·斯逖尔兹;V·威纳;J·诺尔
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地址
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联邦德国法兰克福
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颁证日
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2004.01.21
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国际申请
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进入国家日期
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专利代理机构
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中国国际贸易促进委员会专利商标事务所
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代理人
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黄泽雄
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国省代码
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德国;DE
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主权项
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式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐在制备抑制白细胞粘合和/或迁移或者用于抑制VLA-4受体的药物中的应用其中W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH＝C；Y是羰基、硫代羰基或亚甲基；Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基；A是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)-亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基；B是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚链烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基，其中二价(C1-C6)-亚烷基可以是未取代的或者被下列基团取代：(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任意取代的杂芳基和在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基；D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH＝C(R3)；E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R0是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、CHO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-CO、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的杂芳基-CO或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的杂芳基-S(O)n或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n，其中n是1或2；R1是X-NH-C(＝NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p是0、1、2或3；X是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C18)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、(R8O)2P(O)、氰基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、或氨基；X1的含义与X相同或者是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此独立地与X的含义相同；R2是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；R3是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、R11NH、R4CO、COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的R4′基团一取代或多取代；R4′是羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团(其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基)；R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺，其中的氢或羟甲基可以任意地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护
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摘要
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用作白细胞粘合和迁移抑制剂和/或用作属于整合素族的粘合受体VLA-4拮抗剂的式I化合物，其中B、D、E、R、W、Y、Z、b、c、d、e、f、g和h如在权利要求书中所定义。本发明涉及式I化合物以及含有这些化合物的药物制剂用于治疗或预防由白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望程度所导致的疾病或者与其相关的疾病，或者其中细胞-细胞或者细胞-基质间的相互作用(这种作用是以VLA-4受体与其配体之间的相互作用作为基础的)起作用的疾病，例如炎性疾病、类风湿性关节炎或变态反应疾病，还涉及式I化合物在制备用于所述疾病的药物中的应用。本发明还涉及新的式I化合物。∴
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国际公布
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