| 公开(公告)号 | CN101016253A |
| 公开(公告)日 | 2007.08.15 |
| 申请(专利)号 | CN200610023804.9 |
| 申请日期 | 2006.02.09 |
| 专利名称 | 高血压蛋白原酶抑制剂阿利克仑的实用性合成方法 |
| 主分类号 | C07C237/22(2006.01)I |
| 分类号 | C07C237/22(2006.01)I;C07C231/00(2006.01)I |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | |
| 申请(专利权)人 | 上海药明康德新药开发有限公司 |
| 发明(设计)人 | 董 华;张治柳;马汝建;陈曙辉;李 革 |
| 地址 | 200131上海市浦东新区外高桥保税区富特中路288号1号楼 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | |
| 进入国家日期 | |
| 专利代理机构 | 上海浦东良风专利代理有限责任公司 |
| 代理人 | 张劲风 |
| 国省代码 | 上海;31 |
| 主权项 | 高血压蛋白原酶抑制剂阿利克仑的实用性合成方法，以3-羟基-4-甲氧基-苯甲醇为原料，与溴代物醚化，得[4-甲氧基-3-(3-甲氧基)]-苯甲醇，然后用三甲基硅溴的溴化试剂来将醇转化成[4-甲氧基-3-(3-甲氧基)]-苄溴，随后溴代物作为亲电取代物和接上异戊酰氯的EVANS辅基接上，(4R，3’R)-4-苄基-3-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙基)苄基-]-3-甲基-丁基}-唑烷-2-酮，构造了目标分子中接异丙基的手性中心，接下去是用双氧水和氢氧化锂将EVANS辅基切去，生成(2R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁酸，再用硼氢化钠还原成相应的醇，接着在三苯基磷和NBS的共同作用下转化成相应的溴代物(2R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基丁基溴；该溴代物作为亲电取代物和带有异丙基的吡嗪环相接，用稀盐酸开环，接着上个Boc取代基得到(2s，4s)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己酸甲酯，然后用还原剂DIBAL的氢将甲酯还原为相应的(2s，4s)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-1-己醛，再与1-溴-2-苄氧基-甲基-3-甲基-丁烷格式试剂反应生成(1S，4S，2’S)-(4-苄氧甲基-2-羟基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯，其特征是，然后催化加氢脱去苄基，柱层析分开R和S型的两个非对映体，得到(1S，2S，4S，2’S)-(2-羟基-4-羟甲基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯，然后氧化生成(1S，3S，1’S，4’S)-{4-(4-异丙基-5-氧代-四氢呋哺基-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-碳酸叔丁酯，再进行氨酯交换得到(1S，3S，1’S，4’S)-(4-(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-2-羟基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)碳酸叔丁酯，最后脱去叔丁氧羰基得到目标分子阿利克仑。 |
| 摘要 | 本发明涉及高血压蛋白原酶抑制剂阿利克仑的实用性合成方法。解决现有技术中反应步骤多、产率低、脱叔丁氧羰基时有消旋产物的问题，从(1S，4S，2’S)-(4-苄氧甲基-2-羟基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯出发，先催化加氢脱去苄基，柱层析分开R和S型的两个非对映体，得到(1S，2S，4S，2’S)-(2-羟基-4-羟甲基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯，然后氧化生成(1S，3S，1’S，4’S)-{1-(4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃基-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-碳酸叔丁酯，再进行氨酯交换得到(1 S，3S，1’S，4’S)-(4-(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-2-羟基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)碳酸叔丁酯，最后脱去叔丁氧羰基得到目标分子Aliskiren。 |
| 国际公布 |
