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您现在的位置: 医学全在线 > 药学理论 > 中国药品专利文献 > 正文:高血压蛋白原酶抑制剂阿利克仑的实用性合成方法专利检索:专利号/专利人/发明人
    

高血压蛋白原酶抑制剂阿利克仑的实用性合成方法

公开(公告)号 CN101016253A  
公开(公告)日 2007.08.15  
申请(专利)号 CN200610023804.9  
申请日期 2006.02.09  
专利名称 高血压蛋白原酶抑制剂阿利克仑的实用性合成方法  
主分类号 C07C237/22(2006.01)I  
分类号 C07C237/22(2006.01)I;C07C231/00(2006.01)I  
分案原申请号  
优先权  
申请(专利权)人 上海药明康德新药开发有限公司  
发明(设计)人 董 华;张治柳;马汝建;陈曙辉;李 革  
地址 200131上海市浦东新区外高桥保税区富特中路288号1号楼  
颁证日  
国际申请  
进入国家日期  
专利代理机构 上海浦东良风专利代理有限责任公司  
代理人 张劲风  
国省代码 上海;31  
主权项 高血压蛋白原酶抑制剂阿利克仑的实用性合成方法,以3-羟基-4-甲氧基-苯甲醇为原料,与溴代物醚化,得[4-甲氧基-3-(3-甲氧基)]-苯甲醇,然后用三甲基硅溴的溴化试剂来将醇转化成[4-甲氧基-3-(3-甲氧基)]-苄溴,随后溴代物作为亲电取代物和接上异戊酰氯的EVANS辅基接上,(4R,3’R)-4-苄基-3-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙基)苄基-]-3-甲基-丁基}-唑烷-2-酮,构造了目标分子中接异丙基的手性中心,接下去是用双氧水和氢氧化锂将EVANS辅基切去,生成(2R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁酸,再用硼氢化钠还原成相应的醇,接着在三苯基磷和NBS的共同作用下转化成相应的溴代物(2R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基丁基溴;该溴代物作为亲电取代物和带有异丙基的吡嗪环相接,用稀盐酸开环,接着上个Boc取代基得到(2s,4s)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己酸甲酯,然后用还原剂DIBAL的氢将甲酯还原为相应的(2s,4s)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-1-己醛,再与1-溴-2-苄氧基-甲基-3-甲基-丁烷格式试剂反应生成(1S,4S,2’S)-(4-苄氧甲基-2-羟基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯,其特征是,然后催化加氢脱去苄基,柱层析分开R和S型的两个非对映体,得到(1S,2S,4S,2’S)-(2-羟基-4-羟甲基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯,然后氧化生成(1S,3S,1’S,4’S)-{4-(4-异丙基-5-氧代-四氢呋哺基-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-碳酸叔丁酯,再进行氨酯交换得到(1S,3S,1’S,4’S)-(4-(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-2-羟基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)碳酸叔丁酯,最后脱去叔丁氧羰基得到目标分子阿利克仑。  
摘要 本发明涉及高血压蛋白原酶抑制剂阿利克仑的实用性合成方法。解决现有技术中反应步骤多、产率低、脱叔丁氧羰基时有消旋产物的问题,从(1S,4S,2’S)-(4-苄氧甲基-2-羟基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯出发,先催化加氢脱去苄基,柱层析分开R和S型的两个非对映体,得到(1S,2S,4S,2’S)-(2-羟基-4-羟甲基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯,然后氧化生成(1S,3S,1’S,4’S)-{1-(4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃基-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-碳酸叔丁酯,再进行氨酯交换得到(1 S,3S,1’S,4’S)-(4-(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-2-羟基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)碳酸叔丁酯,最后脱去叔丁氧羰基得到目标分子Aliskiren。  
国际公布  
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