| 公开(公告)号 | CN101128432A |
| 公开(公告)日 | 2008.02.20 |
| 申请(专利)号 | CN200580048463.4 |
| 申请日期 | 2005.12.15 |
| 专利名称 | 用于治疗中枢神经系统疾病的四氢异喹啉化合物 |
| 主分类号 | C07D217/16(2006.01)I |
| 分类号 | C07D217/16(2006.01)I;C07D401/12(2006.01)I;C07D403/12(2006.01)I;C07D417/12(2006.01)I;C07D217/14(2006.01)I;C07D409/04(2006.01)I;C07D401/04(2006.01)I;C07D413/12(2006.01)I;C07D401/14(2006.01)I;C07D405/12(2006.01)I;A61K31/472(2006.01)I;A61K31/4725(2006.01)I;A6 |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 2004.12.17 US 60/637,173 |
| 申请(专利权)人 | 詹森药业有限公司 |
| 发明(设计)人 | N·I·卡鲁瑟斯;L·A·戈麦斯;J·A·亚布洛诺夫斯基;J·M·凯思;M·A·莱塔维克;K·S·利;J·M·B·米勒;E·M·斯托金;R·L·沃林 |
| 地址 | 比利时比尔斯 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | 2005-12-15 PCT/US2005/045905 |
| 进入国家日期 | 2007.08.17 |
| 专利代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 刘 冬;韦欣华 |
| 国省代码 | 比利时;BE |
| 主权项 | 一种用于治疗或预防哺乳动物的选自以下中枢神经系统疾病的方法：睡眠/觉醒和唤醒/警醒障碍、失眠、时差综合征、扰乱性睡眠、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、注意力缺陷障碍、学习和记忆障碍、学习减退、记忆减退、记忆丧失、认知障碍、偏头痛、神经性炎症、痴呆、轻度认知减退、痴呆前期、阿尔茨海默病、癫痫、伴有或不伴有猝倒的发作性睡病、猝倒症、睡眠/觉醒体内平衡障碍、特发性嗜眠、白天过度嗜睡症(EDS)、昼夜节律障碍、睡眠/疲劳障碍、疲劳、睡眠性呼吸暂停相关的困倦、围绝经期激素改变所致的睡眠减少、帕金森氏相关疲劳、MS相关疲劳、抑郁症相关疲劳、化学治疗诱发的疲劳、工作相关疲劳、嗜睡、进食障碍、肥胖症、晕动病、眩晕、精神分裂症、物质滥用、双相性精神障碍、躁狂症和抑郁症；所述方法包括给予患有这些疾病的哺乳动物有效量的下式(I)化合物及其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物和它们的药学上可接受的盐、酯和酰胺的步骤： 其中 L为-O-，n为1或2；或者L为-C≡C-或-CH2CH2-，n为0或1； R1为-H；或者为-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基C3-7环烷基、-COOC1-6烷基或-COO苄基，所述各基团任选被Ra一、二或三取代； 其中Ra选自-OH、-OC1-6烷基、任选被-OC1-4烷基或卤素取代的苯基、-CN、-NO2、-N(Rb)Rc、-C(O)N(Rb)Rc、-N(Rb)C(O)Rb、-N(Rb)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rb)Rc、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6烷基； 其中Rb和Rc各自独立地为-H或-C1-6烷基； R2和R3各自独立选自：-H； A)-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基C3-7环烷基、-CH(C3-8环烷基)2、-CH(苯基)2、苄基和-C(O)OC1-4烷基，其中所述烷基、环烷基或苄基各自任选被以下基团取代：-OH、-OC1-4烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、卤素、-CF3、-OCF3、-COOH或-COOC1-6烷基； B)苯基或吡啶基，其任选在两个相邻环碳原子上与3元或4元烃部分稠合而形成稠合5元或6元芳环，所述部分中有一个碳原子被＞O、＞S、＞NH、＞N(C1-4烷基)或＞NC(O)OC1-4烷基置换，而且所述部分中最多还有一个碳原子任选被-N＝置换； C)萘基， D)4-8元杂环，所述杂环具有作为连接点的碳原子，具有1或2个选自以下的环杂原子：＞O、＞S(O)0-2、＞NH、＞N(C1-4烷基)和＞NC(O)OC1-4烷基，并且具有0或1个双键；和 E)单环芳烃基，其具有5或6个环原子，具有作为连接点的碳原子，具有一个碳原子被以下基团置换：＞O、＞S、＞NH、＞N(C1-4烷基)或＞NC(O)OC1-4烷基，最多还有一个碳原子任选被-N＝置换，而且任选苯稠合或吡啶稠合； 其中所述B)-E)各自任选被选自以下的部分一、二或三取代：-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基OH、-OC1-6烷基、-CN、-NO2、-N(Rd)Re-C(O)N(Rd)Re、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rd)Re、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-COOH、-COOC1-6烷基、-OC(O)N(Rd)Re和-OC(O)OC1-6烷基； 其中Rd和Re各自独立地为-H或-C1-6烷基； 或者， R2和R3可以与它们所连接的氮原子结合在一起构成四氢-嘧啶-2-亚基或4-8元杂环，所述杂环具有与连接氮之间间隔至少一个碳原子并且选自＞O、＞S(O)0-2、＞NH和＞NRf的0或1个额外环杂原子，具有0或1个双键，具有与连接氮之间间隔至少一个作为羰基的碳原子的0、1或2个环碳原子，任选苯稠合或吡啶稠合，任选具有一个构成桥的环碳原子，并且具有0-5个环碳原子取代基Rff， 其中Rf选自： i)任选被Rz取代的-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、-C(O)N(Rg)Rh、-C(O)Ri、-S(O)0-2-C1-6烷基和-COOC1-6烷基， 其中Rz为氟、-CN、-OH、-OC1-4烷基、-C3-7环烷基或-CF3； 其中Rg和Rh各自独立地为-H或-C1-6烷基；和 其中Ri为-C1-6烷基、-C3-8环烷基、苯基或5元或6元芳族杂环基，其中所述烷基、环烷基、苯基或杂环基各自任选被-C1-4烷基、-OH、-OC1-6烷基、-CF3、-CN或卤素一、二或三取代； ii)-(CH2)0-1-环A，其中环A为苯基或5元或6元碳连接的芳族杂环基，其任选被Raa取代； 其中Raa为-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、苯基、-CN、-NO2、-N(Rg)Rh-C(O)N(Rg)Rh、-N(Rg)C(O)Rh、-N(Rh)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rg)Rh、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-COOH和-COOC1-6烷基；和 iii)-(CH2)0-1-环B，其中环B为一个或两个环碳原子任选被＞O或＞NH置换的-C3-7环烷基，并且任选被-C1-4烷基、氟、-CN、-OH、-OC1-4烷基或-CF3取代； 其中Rff选自任选被Rz一或二取代的-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烷基、-CH(苯基)2、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-OC2-3烷基O-、-CN、-NO2、-N(Rg)Rh、-C(O)N(Rg)Rh、-N(Rg)C(O)Rg、-N(Rg)SO2C1-6烷基、-C(O)Ri、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rg)Rh、-SCF3、-CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6烷基； R4为-OH、-OC1-6烷基、-CF3、-C1-6烷基或卤素；两个R4取 |
| 摘要 | 某些四氢异喹啉化合物是组胺H3受体和5-羟色胺转运蛋白的调节剂，因此可用于治疗组胺H3受体和5-羟色胺所介导的疾病。 |
| 国际公布 | 2006-06-22 WO2006/066197 英 |
