| 公开(公告)号 | CN101006063A |
| 公开(公告)日 | 2007.07.25 |
| 申请(专利)号 | CN200580027843.X |
| 申请日期 | 2005.06.14 |
| 专利名称 | 用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的五元杂环类化合物 |
| 主分类号 | C07D235/00(2006.01)I |
| 分类号 | C07D235/00(2006.01)I;A61P7/02(2006.01)I;A61K31/4164(2006.01)I;A61K31/00(2006.01)I |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 2004.6.15 US 60/579,638;2005.5.24 US 60/684,127;2005.6.13 US 11/151,667 |
| 申请(专利权)人 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 |
| 发明(设计)人 | J·J·汉格兰德;M·L·荃;J·M·斯马尔赫尔;G·S·比萨基;J·R·科尔特;T·J·弗里恩斯;Z·孙;K·A·罗西;C·L·卡瓦拉罗 |
| 地址 | 美国新泽西州 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | 2005-06-14 PCT/US2005/021212 |
| 进入国家日期 | 2007.02.15 |
| 专利代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 温宏艳;黄可峻 |
| 国省代码 | 美国;US |
| 主权项 | 式(I)化合物： 或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂化物，其中： A为被0-1个R1和0-3个R2取代的C3-10碳环，或者包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-至12-元杂环，其中所述杂环被0-1个R1和0-3个R2取代；前提是当A为包含一个或多个氮原子的杂环时，则A不通过A环上的任何氮原子连接在L上； L为-C(O)NR10-，-NR10C(O)-，-CH2C(O)NR10-，-CH2NR10C(O)-，-C(O)NR10CH2-，-NR10C(O)CH2-，-S(O)2NR10-，-NR10S(O)2-，-CH2S(O)2NR10-，-CH2NR10S(O)2-，-S(O)2NR10CH2-，-NR10S(O)2CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2NR7-，-NR7CH2-，-CH2CH2NR7-，-NR7CH2CH2，-CH2NR7CH2-，-CH2O-，-OCH2-，-CH2S(O)p-，-S(O)pCH2-，-CH2CH2O-，-OCH2CH2-，-CH2OCH2-，-CH2CH2S(O)p-，-S(O)pCH2CH2-，-CH2S(O)pCH2-，-CH2C(O)，-CH2C(O)CH2-，-CH2CH2C(O)-，-C(O)CH2CH2-，或-C(O)CH2-； R1每次出现时独立地为-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rNR7CO2Ra、-CH2NH2、-CH2NH(C1-3烷基)、-CH2N(C1-3烷基)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(C1-C3烷基)、-CH2CH2N(C1-3烷基)2、-CH(C1-4烷基)NH2、-C(C1-4烷基)2NH2、-C(＝NR8a)NR7R8、-NHC(＝NR8a)NR7R8、＝NR8、-NR8CR8(＝NR8a)、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、CN、1-NH2-1-环丙基、或者被0-1个R1a取代的C1-6烷基； R1a为H、-C(＝NR8a)NR7R8、-NHC(＝NR8a)NR7R8、-NR8CH(＝NR8a)、-NR7R8、-C(O)NR8R9、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR9SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、或者-(CF2)rCF3； R2每次出现时独立地为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-2个R2a取代的C1-6烷基、被0-2个R2a取代的C2-6烯基、被0-2个R2a取代的C2-6炔基、被0-3个R2b取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R2b取代； R2a每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、I、＝O、＝NR8、CN、OCF3、CF3、ORa、SRa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc、-S(O)Rc、或者-S(O)2Rc； R2b每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、I、＝O、＝NR8、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)2NR8R9、-S(O)2Rc、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、-(CF2)rCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、或者C1-4卤代烷氧基-； 另外，当R1和R2基团取代在相邻的环原子上时，它们可以与其所连接的环原子一起形成5-至7-元包含碳原子和0-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的碳环或杂环，其中所述的碳环或杂环被0-2个R2b取代； R3为-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b、-(CH2)rCO2R3b、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R3a和0-1个R3d取代； R3a每次出现时独立地为＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、NO2、CN、-(CH2)rOR3b、-(CH2)rSR3b、-(CH2)rNR7R8、C(＝NR8a)NR8R9、-NHC(＝NR8a)NR7R8、-NR8CR8(＝NR8a)、-(CH2)rNR8C(O)R3b、＝NR8、-(CH2)rNR8C(O)R3b、-(CH2)rNR8C(O)2R3b、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8S(O)pR3c、-S(O)pR3c、-S(O)pR3c、-C(O)-C1-C4烷基、-(CH2)rCO2R3b、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、-NHCOCF3、-NHSO2CF3、-SO2NHR3b、-SO2NHCOR3c、-SO2NHCO2R3c、-CONHSO2R3c、-NHSO2R3c、-CONHOR3b、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、被R3d取代的C1-6烷基、被R3d取代的C2-6烯基、被R3d取代的C2-6炔基、被0-1个R3d取代的C3-6环烷基、被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代； 另外，当两个R3a基团位于相邻的原子上时，它们可以与其所连接的原子一起形成被0-2个R3d取代的C3-10碳环，或者5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-2个R3d取代； R3b每次出现时独立地为H、被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被0-2个R3d取代的C2-6烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代； R3c每次出现时独立地为被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被0-2个R3d取代的C2-6烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代； R3d每次出现时独立地为H、＝O、-(CH2) |
| 摘要 | 本发明提供一种治疗血栓形成性或炎性疾病的方法，该方法包含向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的至少一种式(I)或式(V)化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中变量A、L、Z、R3、R4、R6、R11、X1、X2和X3如本文中所定义。式(I)化合物可用作为凝血级联和/或接触活化系统中的丝氨酸蛋白酶例如凝血酶、因子Xa、因子XIa、因子IXa、因子VIIa和/或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂。特别涉及是选择性因子XIa抑制剂的化合物。本发明还提供式I范围内的化合物，并涉及包含这些化合物的药物组合物。 |
| 国际公布 | 2005-12-29 WO2005/123050 英 |
