制备5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R,4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯基酰胺的方法

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公开(公告)号	CN100357289C
公开(公告)日	2007.12.26
申请(专利)号	CN03818668.3
申请日期	2003.07.25
专利名称	制备5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R,4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯基酰胺的方法
主分类号	C07D405/06(2006.01)I
分类号	C07D405/06(2006.01)I
分案原申请号
优先权	2002.8.6 US 60/401,707
申请(专利权)人	沃尼尔·朗伯有限责任公司
发明(设计)人	J·D·奈尔森;M·G·潘门特
地址	美国新泽西州
颁证日
国际申请	2003-07-25 PCT/IB2003/003322
进入国家日期	2005.02.03
专利代理机构	中国国际贸易促进委员会专利商标事务所
代理人	顾颂逦
国省代码	美国;US
主权项	制备式(I)化合物的方法，其包括： (a)在溶剂中使式(II)化合物与选自由钌、铑和铱衍生而来的过渡金属催化剂、氢源以及碱接触，得到式(III)化合物：其中 R1被定义为-XR，其中X是O、S或Se、或者 R1是其中 R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基， R2和R3各自独立地是烷基、环烷基、芳烷基或芳基，或者 R2和R3一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH(R4)-CH2)3-、-(CH(R4)-CH2)4-、-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-、-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-、-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-、-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-，其中R4是具有1-4个碳原子的烷基，A是O、S、NH或者NR，其中R被定义为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基； (b)在甲醇水溶液中使用碱将其中R1如上定义的式(III)化合物转化成式(IV)化合物；然后 (c)在溶剂中使式(IV)化合物与酸接触得到式(I)化合物，其中步骤(a)中所述溶剂为含水或无水极性非质子、极性质子或非极性溶剂；步骤(a)中由钌、铑和铱衍生而来的过渡金属催化剂是由选自下面的过渡金属催化剂前体：[二氯-(1，5-环辛-二烯)]钌(II)低聚体、[RuCl2苯]2、[RuCl2对甲基·异丙基苯]2、[RuCl2 1，3，5-三甲基苯]2、[二溴-(1，5-环辛二烯)]钌(II)二聚体、[双-(2-甲代-1-烯丙基)环辛-1，5-二烯]钌(II)络合物、五甲基环戊二烯基铱(III)氯化物二聚体和五甲基环戊二烯铑(III)氯化物二聚体和选自降麻黄碱或化合物7或8的手性二胺配体或手性醇胺配体的手性、非外消旋配体制备得到的； R3＝烷基，杂芳基或芳基；步骤(a)中的氢源选自甲酸、甲酸铵和异丙醇；步骤(a)中的碱选自NaOH，氨水和胺碱。
摘要	本发明描述了一种制备5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯基酰胺(I)的方法，它是合成阿托伐他汀钙的关键中间体。
国际公布	2004-02-19 WO2004/014896 英