| 公开(公告)号 | CN101072772A |
| 公开(公告)日 | 2007.11.14 |
| 申请(专利)号 | CN200580042297.7 |
| 申请日期 | 2005.10.05 |
| 专利名称 | 凝血酶受体拮抗剂 |
| 主分类号 | C07D405/06(2006.01)I |
| 分类号 | C07D405/06(2006.01)I;C07D405/14(2006.01)I;C07D409/14(2006.01)I;A61K31/443(2006.01)I;C07D491/10(2006.01)I;A61P7/00(2006.01)I;C07D413/14(2006.01)I |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 2004.10.8 US 60/617,514 |
| 申请(专利权)人 | 先灵公司 |
| 发明(设计)人 | S·夏卡拉曼尼;M·V·洁利雅;夏 岩;K·A·伊刚 |
| 地址 | 美国新泽西州 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | 2005-10-05 PCT/US2005/035745 |
| 进入国家日期 | 2007.06.08 |
| 专利代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 王颖煜;梁 谋 |
| 国省代码 | 美国;US |
| 主权项 | 结构式I表示的化合物： 式I 或所述化合物的药学上可接受的盐，其中根据化合价要求，表示双键或单键；前提条件是当与R3连接的碳为双键的一部分时，R3不存在； B为-(CH2)n3-、-(CH2)-O-、-(CH2)S-、-(CH2)-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3为0-5，n4和n5独立为0-2，R12和R12a独立选自氢、烷基和卤素； E为或S(O)m-，其中，m为0、1或2； A、G、M和J独立选自 -N(R54)-，-(CR1R2)-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和 X为-CH-或-N-，前提条件为A、G、M和X的选择不产生相邻的氧或硫原子； 每个n为0、1或2，前提条件为n变量不能全部为0； Het为包含1-13个碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-14个原子的单、双或三环杂芳族基团，前提条件为杂芳族基团中不存在相邻的氧或硫原子，其中环氮可形成N-氧化物或与烷基形成四元基团，其中Het通过碳原子环成员与B连接，其中Het基团被1-4个W基团所取代，其中每个W独立选自氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；杂环烷基；烷基或烯基取代的杂环烷基；烯基；R21-芳烷基；R21-芳基-烯基；杂芳基；杂芳烷基；杂芳烯基；羟烷基；二羟基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；硫烷基；烷氧基；烯氧基； 卤素；-NR4R5；-CN；-OH；-C(O)OR17；-COR16；-OS(O2)CF3；-CH2OCH2CF3；烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；联苯；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；烷基、氨基或-NHC(O)OR17取代的烷氧基；芳基；被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基独立选自烷基、卤素、烷氧基、亚甲二氧基、羧酸、羧酰胺、胺、脲、酰胺、磺酰胺、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、NR25R26烷基-、羟烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13和-SR13；或任选地被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2杂芳基、羟烷基、烷基或-S(O)2-烷基取代的烷基；-C(O)NR4R5或杂芳基；其中Het环上的相邻碳可任选地和亚甲二氧基形成环； R1和R2独立选自氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳烷基、芳烯基、杂芳烷基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫烷基；或 R1和R2同与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的4-10个原子的单或双环杂环，所述杂原子选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和前提条件为S和O环原子彼此互不相邻，其中所述杂环未经取代或被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基的基团取代； R3为芳烷氧基、芳氧基、杂芳基、杂芳基烷氧基、-CN、-NO2、-O-芳基、-O-杂芳基、N3、-C(O)NR18R19、-C(＝NR1)NR1R2、-N(R1)C＝(NR1)NR1R2；-N＝C(R1)NR1R2、-NR18C(O)R19、-NR18C(O)NR18R19、-NR18C(O)OR19、-NR18S(O)2R19、-NR18S(O)2NR18R19、-NHNR18R19、-NR18NR18R19或-烷基-NR18R19； R6为氢、烷基或苯基； R7为氢或烷基； 每个R13独立选自氢、烷基、环烷基、卤烷基、卤素、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6为0-4； 每个R14独立选自氢、烷基、-OH、烷氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6为0-4；其中R4和R5独立选自氢、烷基、苯基、苄基和环烷基，或R4和R5同与它们连接的氮一起形成环，其中所述由R4和R5形成的环任选地被＝O、OH、OR1或-C(O)OH取代；或 R13和R14共同形成3-6个环原子的螺环或杂螺环，其中所述杂螺环含有2-5个碳环原子和1或2个选自O、S和N的杂环原子； R16独立选自氢、烷基、苯基和苄基； R16a独立选自氢、烷基、苯基和苄基； R16b为氢、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R22-O-C(O)-烷基-、环烷基、R21-芳基、R21-芳烷基、卤烷基、烯基、卤基取代的烯基、炔基、卤基取代的炔基、R21-杂芳基、(R21-杂芳基)-烷基-、(R21-杂环烷基)-烷基-、R28R29N-烷基-、R28R29N-C(O)-烷基-、R28R29N-C(O)O-烷基-、R28OC(O)N(R29)-烷基-、R28S(O)2N(R29)-烷基-、R28R29N-C(O)-N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2N(R29)-烷基-、R28-C(O)N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2-烷基-、HOS(O)2-烷基-、(OH)2P(O)2-烷基-、R28-S-烷基-、R28-S(O)2-烷基-或羟烷基； R17独立选自氢、烷基、苯基和苄基； R18和R19为氢、烷基、芳基、R21-芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷氧基烷基、(杂环基)烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S( |
| 摘要 | 本发明公开式(I)的杂环取代的三环化合物或所述化合物、异构体或外消旋混合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，其中表示任选的双键，根据化合价要求，虚线任选地表示键或不表示键，导致双键或单键，其中A、B、G、M、X、J、n、Het、R3、R10、R11、R32和R33如本文所定义，其余的取代基如说明书所定义，本发明还公开了含有该化合物的药物组合物以及通过施用所述化合物治疗血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律不齐、心力衰竭和癌症相关的疾病的方法。还对与其它心血管药剂的联合治疗要求保护。 |
| 国际公布 | 2006-04-20 WO2006/041872 英 |
