| 公开(公告)号 | CN100360532C |
| 公开(公告)日 | 2008.01.09 |
| 申请(专利)号 | CN200380108229.7 |
| 申请日期 | 2003.11.03 |
| 专利名称 | 用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物的制备方法 |
| 主分类号 | C07D487/04(2006.01)I |
| 分类号 | C07D487/04(2006.01)I;A61K31/53(2006.01)I |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 2002.11.6 US 10/289,010 |
| 申请(专利权)人 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 |
| 发明(设计)人 | J·D·小戈德弗里;J·小海因斯;A·J·迪克曼;K·勒夫特里斯;Z·施;S·T·弗鲁布莱夫斯基;W·W·道布尔迪;J·A·格罗索 |
| 地址 | 美国新泽西州 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | 2003-11-03 PCT/US2003/035220 |
| 进入国家日期 | 2005.07.04 |
| 专利代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 李连涛 |
| 国省代码 | 美国;US |
| 主权项 | 一种生成胺化吡咯的方法，所述方法包括：使式IV吡咯化合物在碱存在下与氯胺反应： 其中 R1选自H、烷基、芳烷基、OR1′、OC(O)R1′、OC(O)OR1′、OC(O)NR1′R1″、OS(O)2R1和OS(O)2NR1′R1″，其中基团R1′和R1″各自独立为H、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或环烷基，或一起形成环烷基、芳基或杂环基，所述基团任选被取代，基团R1定义为烷基、芳基、芳烷基、杂环基或环烷基、-SCH3、-OC(＝O)R21、-S(＝O)R22、-SO2R22、-SO2NR24R25、-CO2R21、-C(＝O)NR24R25、-NH2、-NR24R25、-NR21SO2NR24R25、-NR21SO2R22、-NR24C(＝O)R25、-NR24CO2R25、-NR21C(＝O)NR24R25、卤素、硝基或氰基； A选自R2X或E，其中X选自-O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-CO2-、-NR10-、-NR10C(＝O)-、-NR10C(＝O)NR11-、-NR10CO2-、-NR10SO2-、-NR10SO2NR11-、-SO2NR10-、-C(＝O)NR10-、卤素、硝基和氰基，或X不存在；E为吸电子基团；或R1和A一起形成任选取代的饱和或不饱和芳环或杂环； R2选自： (i)氢，条件是如果X为-S(＝O)-、-SO2-、-NR10CO2-或-NR10SO2-，则R2不为氢； (ii)任选被最多四个R26取代的烷基、烯基和炔基； (iii)任选被最多三个R27取代的芳基和杂芳基； (iv)任选被＝O、最多三个R27取代和/或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的杂环基和环烷基；或 (v)-C(O)Rb，其中Rb为H、OH、烷基、芳烷基、卤素、(O)Rb′、OC(O)Rb′、OC(O)ORb′、OC(O)NRbRb′、OS(O)Rb′、OS(O)NRbRb′，Rb和Rb′各自独立选自H、烷基、芳烷基、杂环基或环烷基，或Rb和Rb′一起形成环烷基、芳基或杂环基；但如果X为卤素、硝基或氰基，则R2不存在； R3选自H、OH、C1-C6烷氧基、烷基、C1-C6全氟烷基、-O-(C1-C6)全氟烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、酰基、烷酯基、酰胺基、氰基、卤素、胺、取代胺、NO2、OR3′、CH2OR3′、CH2NR3′R3″、CH2SR3′、OC(O)R3′、OC(O)OR3″、OC(O)NR3′R3″、OS(O)2R3′和OS(O)2NR3′R3″；R3′和R3″基团各自独立为H、烷基、芳烷基、杂环基、环烷基或芳基，R3′和R3″一起时任选形成环烷基、芳基或杂环基，所述基团任选被取代； R21、R24和R25独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基和取代杂环基； R10和R11独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、杂环基和取代杂环基； R22选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基或取代杂环基； R26选自卤素、三氟甲基、卤代烷氧基、＝O、硝基、氰基、-SR28、-OR28、-NR28R29、-NR285O2、-NR285O2R29、-SO2R28、-SO2NR28R29、-CO2R28、-C(＝O)R28、-C(＝O)NR28R29、-OC(＝O)R28、-OC(＝O)NR28R29、-NR28C(＝O)R29、-NR28CO2R29、＝N-OH、＝N-O-烷基；任选被1-3个R27取代的芳基；任选被＝O、1-3个R27取代或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的环烷基；以及任选被＝O、1-3个R27取代或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的杂环基；其中R28和R29各自独立选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C3-7环烷基和C3-7杂环基，或一起形成C3-7杂环；且其中各R28和R29又任选被最多两个烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基取代； R27选自烷基、R32和被1-3个R32取代的C1-4烷基，其中各R32基团独立选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-SR30、-OR30、-NR30R31、-NR30SO2、-NR30SO2R31、-SO2R30、-SO2NR30R31、-CO2R30、-C(＝O)R30、-C(＝O)NR30R31、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR30R31、-NR30C(＝O)R31、-NR30CO2R31及任选被烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氨基或氰基取代的3-7元碳环或杂环，其中R30和R31各自独立选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C3-7环烷基和杂环基，或一起形成C3-7杂环； D选自-CHO、CN、-CORp、-C(＝O)ORp或RqC(O)NH-，其中Rp和Rq各自独立选自H或取代或未取代的C1-C6烷基、芳基或卤代烷基； 生成式V化合物： |
| 摘要 | 制备式(I)的抑制激酶的药用化合物或其药学可接受盐或溶剂合物的方法，其中R1至R6和Z如说明书中所述。本发明方法应用了胺化方法，其中吡咯与卤代胺、优选氯胺反应。该步骤后进行环化，生成吡咯并三嗪核心。 |
| 国际公布 | 2004-05-27 WO2004/043912 英 |
