公开(公告)号
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CN100345588C
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公开(公告)日
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2007.10.31
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申请(专利)号
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CN98811650.2
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申请日期
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1998.09.28
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专利名称
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提供载脂蛋白A-I激动剂的基因治疗方法及其治疗脂血症的用途
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主分类号
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A61K38/00(2006.01)I
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分类号
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A61K38/00(2006.01)I;A61K48/00(2006.01)I;C07K2/00(2006.01)I;C07H21/02(2006.01)I
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分案原申请号
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优先权
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1997.9.29 US 08/940,136
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申请(专利权)人
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琼-路易斯·达索克斯;雷纳特·塞库尔;克劳斯·巴特纳
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发明(设计)人
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琼-路易斯·达索克斯;雷纳特·塞库尔;克劳斯·巴特纳;伊莎贝尔·康纳特;冈瑟·梅茨;琼·达弗克
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地址
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美国印第安纳州
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颁证日
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国际申请
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1998-09-28 PCT/US1998/020329
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进入国家日期
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2000.05.29
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专利代理机构
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中国专利代理(香港)有限公司
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代理人
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卢新华;谭明胜
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国省代码
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美国;US
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主权项
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编码载脂蛋白ApoA-I激动剂的核苷酸序列,所述激动剂包括: (i)15~29个氨基酸残基的肽,它能在脂类存在时形成两亲性α螺旋并且包括下列结构通式(I): X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23 或其药学上可接受的盐,其中 X1为Pro(P)、Ala(A)、Gly(G)、Gln(Q)、Asn(N)或Asp(D); X2为脂族氨基酸残基; X3为Leu(L)或Phe(F); X4为酸性氨基酸残基; X5为Leu(L)或Phe(F); X6为Leu(L)或Phe(F); X7为一个亲水性氨基酸残基; X8为一个酸性或碱性氨基酸残基; X9为Leu(L)或Gly(G); X10为Leu(L)、Trp(W)或Gly(G); X11为一个亲水性氨基酸残基; X12为一个亲水性氨基酸残基; X13为Gly(G)或脂族氨基酸残基; X14为Leu(L)、Trp(W)或Gly(G); X15为一个亲水性氨基酸残基; X16为一个疏水性氨基酸残基; X17为一个疏水性氨基酸残基; X18为Gln(Q)、Asn(N)或一个碱性氨基酸残基; X19为Gln(Q)、Asn(N)或一个碱性氨基酸残基; X20为一个碱性氨基酸残基; X21为一个脂族氨基酸残基; X22为一个碱性氨基酸残基; X23空缺或为一个碱性氨基酸残基;或者 (ii)结构通式(I)的缺失形式,氨基酸残基X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21和X22中有至少1个、至多8个氨基酸残基被缺失,其中所述结构通式(I)能在脂类存在时形成两亲性α螺旋;或者 (iii)结构通式(I)的变化形式,氨基酸残基X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22或X23中至少有1个被另外的一个氨基酸残基保守性地取代, 其中与人ApoA-I相比,上述(i)-(iii)所述结构的激动剂表现出至少38%的LCAT活化活性。
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摘要
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本发明涉及基因治疗方法,该方法能够提供编码载脂蛋白A-I(ApoA-I)天然形式之改良形式的核苷酸序列:成熟ApoA-I、前ApoA-I原和ApoA-I原;其中经过改良的天然ApoA-I包括ApoA-I激动剂,即能模拟天然ApoA-I活性的肽,和超激动剂,即活性超过天然ApoA-I的肽并且修饰的天然ApoA-I含有一或多个由一或多个ApoA-I激动剂的核苷酸序列所替代的两导性螺旋;该基因疗法可以用于治疗异常脂蛋白血相关疾病,包括心血管疾病、动脉硬化症、再狭窄症、高血脂病以及其它其他疾病,例如脓毒性休克。
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国际公布
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1999-04-08 WO1999/016409 英
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