| 公开(公告)号 | CN101084240A |
| 公开(公告)日 | 2007.12.05 |
| 申请(专利)号 | CN200580043762.9 |
| 申请日期 | 2005.12.16 |
| 专利名称 | MyD88同型二聚体化抑制剂 |
| 主分类号 | C07K14/705(2006.01)I |
| 分类号 | C07K14/705(2006.01)I;C07K14/715(2006.01)I;C07K5/078(2006.01)I;C07K5/02(2006.01)I;C07K7/02(2006.01)I;A61K38/04(2006.01)I |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 2004.12.20 EP 04425929.9 |
| 申请(专利权)人 | 希格马托制药工业公司 |
| 发明(设计)人 | P·卡米纳蒂;G·加洛;N·范托;V·鲁格吉洛;M·萨斯萨诺;D·马斯特罗雅尼 |
| 地址 | 意大利罗马 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | 2005-12-16 PCT/EP2005/056847 |
| 进入国家日期 | 2007.06.20 |
| 专利代理机构 | 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 |
| 代理人 | 陈 昕 |
| 国省代码 | 意大利;IT |
| 主权项 | 结构式(I)的肽和/或拟肽化合物 (X-)AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7 (I) 其中： X是可药用的阴离子，或者不存在； 基团AA1-AA7中的每一个(可以是相同的或不同的)，是具有下述含义的氨基酸或氨基酸模拟物： AA1＝L-精氨酸(Arg)、D-精氨酸(arg)、L-组氨酸(His)、D-组氨酸(his)或拟精氨酸基团的残基，或不存在，其中，拟精氨酸表示下述化学结构，其取代精氨酸，并调节功能性基团的碱度，从精氨酸的碱度至零碱度，其具有结构式(II)、(III)和(IV) Y＝Cl，F，Br，l Z＝Alk C1-C4 (III) AA2＝L-天冬氨酸(Asp)、D-天冬氨酸(asp)、L-天冬酰胺(Asn)、D-天冬酰胺(asn)、甘氨酸(gly或Gly)，或不存在； AA3＝L-缬氨酸(Va )、D-缬氨酸(val)、氮杂缬氨酸(AzaVal)、氮杂甘氨酸(Azagly)、氮杂亮氨酸(AzaLeu)； AA4＝L-亮氨酸、D-亮氨酸、L-缬氨酸(Val)、D-缬氨酸(val)、L-半胱氨酸(Cys)、D-半胱氨酸(cys)、氮杂亮氨酸(AzaLeu)、氮杂缬氨酸(AzaVal)、氮杂甘氨酸(Azagly)； AA2-AA3-AA4可共同被间隔基取代，其中，间隔基表示下述疏水化学结构，其具有有限数量的旋转自由度，其含有被各种取代的、官能化的芳香族接头环、仅一个羧酸基团和仅一个一级胺基，参与酰胺键，其具有结构式(V)： Y＝O-AlkC1-C4，COO-Alk C1-C4，Cl，F，Br，l (V) AA5＝L-脯氨酸(Pro)、D-脯氨酸(pro)、顺-4，5-(亚甲基)-L-脯氨酸(cMe-Pro)、顺-(4，5)-(亚甲基)-D-脯氨酸(cMe-pro)、反-4，5-(亚甲基)-L-脯氨酸(tMe-Pro)、反-(4，5)-(亚甲基)-D-脯氨酸(tMe-pro)； AA6＝甘氨酸(gly或Gly)、肌氨酸(Sar)、氮杂甘氨酸(Azagly)； AA5-AA6可共同被β-转角模拟物取代，其中，β-转角模拟物表示下述化学结构，通过模拟Pro-Gly β-转角的中央部分，其允许该分子采用有利于与蛋白质MyD88形成键的构象，其具有结构式(vI)和(VII) n＝0，1，2 m＝0，1，2 p＝0，1 *＝外消旋物以及纯的对映异构体 (VI) X＝CO，SO2 Y＝H，OH *＝外消旋物以及纯的对映异构体 (VII) AA7＝甘氨酸(gly或Gly)、氮杂甘氨酸(Azagly)、L-苏氨酸(Thr)、D-苏氨酸(thr)、L-半胱氨酸(Cys)、D-半胱氨酸(cys)的残基，或不存在； 当AA4＝AA7＝Cys或cys时，两个半胱氨酸之间存在二硫桥； 当AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6和AA7中的一些或全部是氨基酸时，它们可以是L或D，序列可以是反向的或不是反向的； AA1-AA7之间的键总是酰胺类型的； 末端氨基可以是游离的，或用有用于转运该分子的可药用基，例如乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、丙酰基、环己基、肉豆蔻酰基酰化的；末端羧基可以是羧酸或一级酰胺的形式。 各自的对映异构体、非对映异构体、其混合物以及它们的可药用盐； 满足如下条件： AA1-AA7中的至少一个不是上面指出的天然氨基酸，或者 如果AA1-AA7全部都是上面指出的天然氨基酸时，所述AA1-AA7是反向的。 |
| 摘要 | 本发明涉及具有结构式(X-)AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的拟肽化合物，其中，在本文下文中定义了多个基团，所述化合物模拟MyD88的特定蛋白部分，阻止其同型二聚体化，干扰其与TIR结构域之间的相互作用。本发明还提供了用于制备所述化合物的方法、含有它们的药物组合物以及它们作为药剂的用途，特别是用于治疗炎性疾病和自身免疫疾病的。 |
| 国际公布 | 2006-06-29 WO2006/067091 英 |
