公开(公告)号
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CN101111512A
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公开(公告)日
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2008.01.23
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申请(专利)号
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CN200580028072.6
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申请日期
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2005.06.13
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专利名称
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生长素释放肽受体的大环调节剂
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主分类号
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C07K5/12(2006.01)I
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分类号
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C07K5/12(2006.01)I;A61K38/12(2006.01)I;A61P1/14(2006.01)I
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分案原申请号
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优先权
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2004.6.18 US 10/872,142;2004.10.26 US 60/621,642;2004.10.27 US 60/622,055;2005.1.7 US 60/642,271;2005.6.10 US 11/149,731
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申请(专利权)人
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特兰齐姆制药公司
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发明(设计)人
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H·霍维达;M·彼得森;G·弗拉塞尔;M·拉马塞山
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地址
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美国北卡罗来纳州
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颁证日
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国际申请
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2005-06-13 PCT/US2005/020857
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进入国家日期
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2007.02.16
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专利代理机构
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中国专利代理(香港)有限公司
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代理人
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马崇德;黄可峻
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国省代码
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美国;US
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主权项
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式(I)化合物: 或者其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或立体化学混合物,其中: R1是氢或氨基酸的侧链,或者R1和R2共同形成任选在环上包含O、S或N原子的4、5、6、7或8元环,其中所述环任选被下面定义的R8取代,或者R1和R9共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的3、4、5、6或7元环,其中所述环任选被下面定义的R8取代; R2是氢或氨基酸的侧链,或者R1和R2共同形成任选在环上包含O、S或N原子的4、5、6、7或8元环,其中所述环任选被下面定义的R8取代,或者R2和R9共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的3、4、5、6或7元环,其中所述环任选被下面定义的R8取代; R3是氢或氨基酸侧链,或者R3和R4共同形成任选在环上包含O或S原子的3、4、5、6或7元环,其中所述环任选被下面定义的R8取代,或者R3和R7或R3和R11共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元杂环,其中所述环任选被下面定义的R8取代; R4是氢或氨基酸侧链,或者R4和R3共同形成任选在环上包含O或S原子的3、4、5、6或7元环,其中所述环任选被下面定义的R8取代,或者R4和R7或R4和R11共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元杂环,其中所述环任选被下面定义的R8取代; R5和R6各自独立地是氢或氨基酸侧链,或者R5和R6共同形成任选在环上包含O、S或N原子的3、4、5、6或7元环,其中所述环任选被下面定义的R8取代; R7是氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基,或者R3和R7或R4和R7共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元杂环,其中所述环任选被R8取代; R8在3、4、5、6、7或8元环结构上取代了一个或多个氢原子,并且独立地选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、卤素、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基和亚磺酰氨基,或者,在取代两个相邻原子上的氢原子时R8是稠合环烷基、取代的稠合环烷基、稠合杂环、取代的稠合杂环、稠合芳基、取代的稠合芳基、稠合杂芳或取代的稠合杂芳基环; X是O、NR9或N(R10)2+; 其中R9是氢、低级烷基、取代的低级烷基、磺酰基、亚磺酰氨基或脒基,并且R10是氢、低级烷基或取代的低级烷基,或者R9和R1共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的3、4、5、6和7元环,其中所述环任选被上面定义的R8取代; Z1是O或NR11, 其中R11是氢、低级烷基或取代的低级烷基,或者R3和R11共同或者R4和R11共同形成在环上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元杂环,其中所述环任选被上面定义的R8取代; Z2是O或NR12,其中R12是氢、低级烷基或取代的低级烷基; M、n和p各自独立地是0、1或2; T是式IV的二价基团: -U-(CH2)d-W-Y-Z-(CH2)e- (IV) 其中d和e各自独立地是0、1、2、3、4或5;Y和Z是各自任选存在的;U是-CR21R22-或-C(=O)-并且是键合到式I的X上的;W、Y和Z各自独立地选自-O-、-NR23-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR24R25-、具有Z或E构型的-CH=CH-、-C≡C-和下面所示的环结构: 或 其中G1和G2各自独立地是共价键或者选自下列的二价基团:-O-,-NR39-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NH-C(=O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR40R41-、具有Z或E构型的-CH=CH-和-C≡C-;其中G1与基团U最近地键合,其中除非另有说明,否则环中的任何碳原子优选地被N替换,条件是所述环不能含有多于4个的N原子;K1、K2、K3、K4和K5各自独立地是O、NR42或S,其中R42如下面所定义; R21和R22各自独立地是氢、低级烷基或取代的低级烷基,或者R21和R22共同形成任选包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的3-12元环,其中所述环任选被上面定义的R8取代; R23、R39和R42独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、甲酰基、酰基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、脒基、磺酰基和亚磺酰氨基; R24和R25独立地是氢、低级烷基、取代的低级烷基、RAA,其中RAA是氨基酸侧链,或者R24和R25共同形成任选包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的3-12元环;或者R24或R25中的一个是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、巯基、氨基甲酰基、脒基、脲基或胍基,而另外一个是氢、低级烷基或取代的低级烷基,除了当与R24和R25键合的碳原子也键合到另外的杂原子上时; R26、R31、R35和R38是各自任选存在的,而当其存在时,在指定的环上取代一个或多个氢原子,并且各自独立地选自卤素、三氟甲基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、甲
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摘要
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本发明提供新的构象限定的大环化合物,所述大环化合物已经被证明是生长素释放肽受体(生长激素促分泌剂GHS-R1a及其亚型、同种型和变体)的选择性调节剂。本文还描述了合成该新化合物的方法。这些化合物用作生长素释放肽受体激动剂,并且用作治疗和预防医疗病症的药物,所述医疗病症包括,但不限于,代谢和/或内分泌病症、胃肠病症、心血管病症、肥胖症和与肥胖有关的病症、中枢神经系统病症、遗传病症、高增生性病症和炎性病症。
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国际公布
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2006-01-26 WO2006/009674 英
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