东南大学医学院系介绍:遗传学与发育生物学系-基本概况

科学研究

科研方向

1、发育相关基因功能的研究
    本方向瞄准国际发育遗传学研究的前沿，以全新的研究思想与方法，通过模型生物（小鼠、果蝇/斑马鱼、粘细菌）探讨特定基因及其产物在基因组中如何与相关基因协同作用，调控细胞和生物整体生命活动的功能，本实验室将继续加强小鼠模型中PLC与PI3K的在体功能研究；阿尔采默氏症（Alzheimer’s Disease，又称早老性痴呆症）小鼠模型中分子伴侣与Tau蛋白的关系及DARPP32基因敲除小鼠新纹状体中MAPK活性的变化的研究;果蝇中与神经发育相关的RNA拼接因子Dx16基因功能研究；与细胞非对称分裂相关的Neuroligin基因的功能研究，发育相关的保守的新的信号通路的研究；粘细胞FurA与发育相关基因网络研究；干细胞定向诱导分化的实验研究等。

2、肿瘤（免疫）相关基因功能的研究
    消化系统肿瘤是我国，特别是江苏省发病率最高的肿瘤。仅以肝癌为例，我国年发病率大于20/10万(男性) ，是世界肝癌的43.7%，严重危害着我国人民的健康。
    肿瘤的发生、发展是一定细胞类群分化、发育异常的特定表现。它能逃避机体的免疫监视与发育的胚胎不受母体排斥有着相当的相似之处。这其中HLA起着很大的作用。HLA基因表达具有组织特异性，其组织特异表达是受发育调控的。从遗传和发育的角度，研究HLA表达变化的机制、抗原提呈的机制及肿瘤细胞逃避机体免疫监视的机制，对癌症免疫、基因治疗研究具有极大的临床应用价值和前景。NK和KIR是近年来受到日益重视的另一类与肿瘤免疫相关的细胞和分子。NK和CTL细胞在机体天然免疫和获得性抗肿瘤免疫中，针对HLA的不同表达水平而起着不同的作用。但是它们的确切作用如何，它们之间是如何协调的尚不清楚。近年来美国纽约Sloan-Kettering 研究所BO DUPOND的实验室发现KIR的多态性，这对了解上述问题提供了十分重要的线索。我们对大量的C型肝炎病人的分析，发现了病毒的特定基因的结构与个体感染及干扰素治疗有正相关。而文献报道，HIV感染与个体的KIR类型有关。这些结果强烈提示肝炎病毒感染、肝癌的发生、发展及KIR基因型和HLA存在重要的关系。应用免疫组化技术、FACS、PCR、LOH、CGH等技术，着重研究消化系统肿瘤中HLA分子及抗原加工相关分子的表达情况及异常表达的分子机制；KIR等位基因（单倍型）与易感人群（家系中的易感个体）和非易感人群的相关性分析。

3、发育与肿瘤相关基因调控的表观遗传机制的研究
    真核生物的表达调控是多层次多步骤的网络体系，其中包括近年来发现的表观遗传机制。所谓表观遗传(Epigenetic)是指不涉及基因序列改变的可遗传的基因表达的变化，包括DNA甲基化和染色质的结构的变化，可导致如基因沉默(Gene silencing), 基因组印记(Imprinting)，副突变(Para-mutation)，RNA干涉(RNA interference)等现象。这些机制对机体遗传、发育、进化和肿瘤的发生等领域的研究有着重要的影响，是当今生命科学研究的前沿领域之一。
    特定基因时空表达调控是发育的特征。这种时空表达调控涉及到DNA的修饰和RNA拼接的过程，是后基因组计划的重要研究内容。我们实验室已在果蝇模型中对其进行研究。有关肿瘤的研究，过去主要着眼于基因突变、缺失、染色体重排等遗传机制的改变，但是肿瘤的发生并非都可用癌基因突变学说加以解释。实际上，表观遗传现象的发现将是肿瘤发生机制的研究的重要方向。我们在国内率先对肿瘤的表观遗传机制进行研究，并将其确定为本实验室的研究方向之一，力图为我国在表观遗传学研究方面多做贡献。近年来，我们实验室开始对肿瘤的甲基化、基因组印记和肿瘤相关基因的表达调控进行研究，并应用生物芯片，分析DNA甲基化及其模式（pattern）为早期诊断细胞癌变提供数据。这方面我们得到了国家自然基金和省部级基金的资助，取得了较好结果。

4、线虫神经系统发育及其功能

    我们实验室的长远目标是利用线虫模式生物探索神经系统的分化以及学习和记忆的机理。目前主要研究：（1）分别从胞内骨架、胞外基质、细胞粘附分子和后突触角度分析神经突触组装的分子机制；（2）线虫学习、记忆以及抉择行为的分子调控机制；（3）环境逆境对于线虫神经系统发育及其功能的影响。

5、神经发育相关疾病的分子机制

    从分子水平上阐明神经细胞如何产生神经冲动，与靶细胞之间如何识别，如何通讯，它们在发育过程中又是怎样联系起来的等悬而未决的问题是当今神经科学领域中的前沿。我们的工作主要利用基因工程小鼠（如转基因小鼠和基因敲除小鼠等）为模型动物, 通过基因的功能缺失（loss of function） 、功能获得（gain of function）等手段，着力于探明神经发育特别是端脑发育过程中模式形成（pattern formation）以及神经元迁移的调控机制，从而深入探讨由于端脑发育异常所引起的癫痫、学习记忆功能受损、孤独症以及无脑回畸形等疾病的分子机制和发病机理。为此，我们拟开展的工作主要分为两大部分：

1）大脑皮层模式形成（pattern formation）的调控机制：

    大脑皮层在发育中进行不同区域结构和功能上特化的过程称为模式形成。对大脑皮层模式形成的分子机制的研究近几年才刚刚展开，其调控机制还不清楚。我们将在发育的不同阶段，利用转基因技术在小鼠大脑皮层中对重要的调控因子进行异位表达和过表达，观察目的基因异位表达或过表达后对大脑皮层发育过程中的模式形成的时间和空间上的影响以及对细胞的增殖、分化以及凋亡等方面的调控，探究目的基因和其他调控因子之间的相互作用机制，进一步探讨由于大脑皮层发育异常而引起的疾病如癫痫、认知异常以及智力发育迟缓等疾病的分子机制。

2）大脑皮层发育过程中神经元迁移的调控机制。

    神经元的运动和迁移是神经发育的基本方式之一，神经元精确的定位以及正确的联系类型，是神经发育的重要特点。在哺乳动物大脑皮层发育的过程中，一个神经元出生的时间和它在大脑皮层中的最终位置之间存在着系统的相关，它的运动和迁移在时间和空间上受到严格而精确地调控，许多神经系统疾病如癫痫、无脑回畸形以及双皮层（double cortex）等都与大脑皮层发育过程中神经元的迁移异常相关，但是目前调控神经元迁移的机制尚不清楚。我们将通过基因敲除、转基因等手段研究目的基因在神经元迁移中的功能，探究目的基因突变后所引起的神经元迁移异常以及相关疾病的分子机制。

6．老年痴呆症相关的研究

    l、APP正常生理功能 目前APP蛋白的正常生理功能的研究仍处于起步阶段，对于全长蛋白或Ab序列以外的部分的功能了解不多。我们前期研究发现APP的胞外部分---sAPPa可以通过调节Cdk5相关的信号通路来保护神经元，但是对于这一调控方式的很多信息仍不明了，涉及其中的蛋白质相互作用，蛋白质的修饰，离子通道的活性调节等多个具体问题均需要进一步的研究。

    2、Tau蛋白在AD中的致病机制 过度磷酸化Tau蛋白构成的神经纤维缠结是AD的两大病理特征之一，我们目前研究Tau蛋白在神经元中除了稳定微管之外还有哪些功能？它还和哪些其它蛋白之间有相互作用？Tau蛋白在正常及病理状态下是如何影响神经元的轴突运输的？

    3、分子伴侣在AD病理及治疗中的作用是什么？现有的神经退行性疾病都具有一个共同的特征，那就是病人脑组织中有不溶性蛋白组成的斑块或缠结，提示蛋白质的折叠或降解异常可能是这类疾病的共同病源。而分子伴侣是细胞内主要参与蛋白折叠和降解的一类分子。在我们的前期研究基础上我们继续研究Hsp70参与Tau蛋白的折叠和降解需要哪些因子参加，这一过程是如何调控的；Hsp70抑制神经元凋亡的分子机制；以及Hsp90调控参与Tau蛋白过度磷酸化的蛋白激酶活性的分子机理，希望通过对具体分子伴侣的研究帮助我们明确蛋白质折叠异常与神经退行性疾病之间的关系。

    4、诱导分子伴侣表达的小分子化合物的开发。其它实验室和我们实验室的研究均表明提高神经元中分子伴侣的表达可以在神经退行性疾病动物模型中缓解症状，提高神经元的存活率，暗示诱导神经元中分子伴侣表达的药物可用于神经退行性疾病的治疗中，但是目前临床上使用的该类药物不能通过血脑屏障，而且代谢产物具有一定的毒性。我们通过和Memorial Sloan Kethering癌症研究中心的Dr. Chiosis合作开发了一系列小分子化合物可以通过血脑屏障并诱导神经元中的分子伴侣的表达，下一步将优化已得到的化合物以提高活性，溶解性和通过血脑屏障的能力，进行大规模动物实验研究其药理，毒性以及代谢情况。

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