苏州大学医学院免疫学—2006年江苏省重点学科

学科的主要研究方向与特色：以共信号分子及其调节网络与特异性免疫应答为主线，形成以下各具特色的三个主要研究方向：

一、共信号分子及其调节网络与特异性应答

特异性免疫应答主要包括抗原递呈、免疫细胞相互作用和免疫效应三个阶段，是一个由多种免疫细胞和分子（膜分子和可溶性因子）参与并受到严格调控及制约的复杂生理过程。业已证实，共信号分子作为主要的免疫分子，在特异性免疫应答过程中起着极其重要的调节作用。本单位近10多年致力该领域的基础和运用研究，于2002年在国内首次提出了共信号分子及其调节网络的观点，并以此为主线，从特异性免疫应答切入，形成系列成果，近五年来在该领域共发表论文98篇，其中综述15篇，论著56篇，SCI收录17篇，被国内同行认为是在该领域中最具竟争力的工作，并获得国际同行的认可。医.学全.在.线网站www.lindalemus.com

1、以DC s为切入点探讨共信号分子及其调节网络在特异性免疫应答中的作用和机制

树突状细胞是现代免疫学基础和应用研究的热点，共信号分子的表达和调控则是DCs功能介导/调节的中心环节。（1）以人DCs具有明显分化不同阶段的特性为切入点，动态分析共信号分子（膜型和可溶性）不同水平的表达谱及其在DCs各群体分化、发育及功能中的作用，进而探讨共信号调节网络（正性/负性信号）对DCs各群体分化、发育及功能的影响；（2）发现DCs表达的共信号分子不论作为受体或配体，当分子相互作用后，均可对表达受体/配体分子的DCs产生相应的生物学效应，形成共信号分子介导信号的“双向性”，从而为进一步阐明DCs与T细胞相互作用的免疫调节分子机制开拓新途径；（3）通过比较不同DCs群体与T/B淋巴细胞相互作用对特异性抗肿瘤免疫应答的调节作用及其机制，发现肿瘤抗原负载的不成熟DCs联合CD40激发型单抗，组成B淋巴瘤实验治疗的最有效方案；联合激发CD28和4-1BB信号在体外有效地扩增抗原特异性T细胞。证实阻断CD40/CD40L和CD28/B7二个信号能有效地诱导同种异体移植的免疫耐受，ICOS和OX40信号阻断在移植物再次排斥和慢性排斥中具有良好的治疗作用。这些工作为探讨免疫应答的细胞和分子机制开拓新途径以及为干预共信号信号的运用提供理论依据。

2、共信号分子在肿瘤细胞的表达、意义及其在肿瘤迁移中的作用

本单位的系列研究显示，肿瘤细胞异常表达共信号分子，如CD40表达于淋巴瘤、多发性骨髓瘤和上皮性来源恶性肿瘤；4-1BBL表达于急性白血病，尤其M5型急性白血病细胞；OX40表达于胶质瘤，PD-L1、B7-H3广泛表达于肿瘤细胞和肿瘤组织。这些共信号分子的表达与肿瘤的转移、恶性程度及预后密切相关，尤为重要的是本单位发现肿瘤细胞表达CD40突变体，该突变体能形成功能性信号传导单位 (Signal some)，但与配体结合力明显下降，这可致使机体抗肿瘤免疫力下降。同时PD-L1信号构成肿瘤微环境和逃避免疫攻击相关。这些重要发现为进一步探讨肿瘤发生发展机制及寻找新的免疫治疗提供理论基础。CD40突变体单克隆抗体的成功研制，将为突变体结构分析及新的抗CD40单克隆抗体治疗开拓新的途径。

3、共信号分子与免疫突触

免疫细胞（T细胞与APC）相互作用时，细胞表面分子的重新分布伴随细胞骨架的极化，从而在细胞接触面形成了有序的免疫突触，免疫突触在T细胞活化中起重要的作用，并有诸多共信号分子如CD28-CD80、ICAM-1-LFA-1、CD40-CD40L参与，进而调节免疫突触的形成和信号的传导。本单位从以下二个方面切入，形成新的生长点：(1)正性和负性共信号分子对免疫突触的形成和信号传导的调节作用；（2）共信号分子受体和配体在免疫细胞的共表达的意义及形成的信号传导体与免疫突触的相关性，从而进一步理解免疫细胞在效应阶段的自我调节作用，这个观点具有明显的创新性。

上述研究先后获得国家863项目（2001AA215341）、973项目（2001CB510003），以及国家自然科学基金重点项目（30330540）、海外青年合作基金（30528008）和面上项目（30571690、30500443、30572120）的资助。提出了共信号调节网络的观点，证实了膜型与可溶性、正性与负性共信号分子协同参与该网络的调节，并以共信号分子及其调节网络与特异性免疫应答为主线，从血液与肿瘤免疫、辐射免疫和免疫新技术三个方面切入，形成鲜明特色

二、辐射免疫

辐射免疫是以专门研究辐射引起机体的免疫应答及其变化规律和调控机理为主要内容的一个研究范畴，它是由免疫学与放射医学相互交织、渗透、、融合而形成的一门边缘学科，其主要研究领域大致有：（1）辐射对抗体作用所引起的免疫应答的不同效应及其及机理；（2）辐射损伤的免疫学防治方法及其原理；（3）辐射损伤监测中的免疫学方法等。本学科在“九五”、“十五”之间均承担了国防重大课题，共获资助500万元；承担的国际原子能机构的重点支持项目，获资助34万美元。紧紧围绕急性辐射损伤（ARI）的救治技术及其原理开展研究，形成了自己的特色，取得了系列创新成果，处于国内领先水平。

1、探索ARI的细胞因子救治及其机制

    用基因工程技术表达了与造血生长、调控和改善免疫功能密切相关的系列细胞因子，特别是4-1BBL、CD40L、FL等细胞因子的高效表达与生产，为ARI生物救治技术的研究和应用奠定了基础；采用多种细胞因子单独和联合应用于ARI的救治，包括白介素、造血生长因子以及其他类型的细胞因子，结果发现许多细胞因子单独或联合应用对ARI救治均有明显效果，联合应用效果更佳。“十一五”又承担了国防基础科研重大项目（A38200060130，资助300万），进一步深入研究多种细胞因子优化组合以及采用人脐血来源造血干细胞和间充质干细胞（MSCS）联合输注用于ARI的生物救治技术，并通过大量动物实验，优化组合ARI救治方案的实施。

2、脐血干/祖细胞在ARI救治中的应用及其分子机制

通过对各种来源的造血干细胞的比较，选择确定了一套脐血采集、分离、冷冻、冻存和体外扩增的最佳方案，特别是用多种细胞因子联合扩增最佳方案的确定为脐血干细胞移植技术走向临床打下基础，今后的重点是拟选用合适的细胞系,将编码SCF，FL，TPO，IL-3，HAPO，OSM，LIF等对脐血HSC有促进增殖、抑制分化作用的细胞因子的基因转入该细胞中，建立转基因细胞株，使它同时具备饲养细胞和外源细胞因子的作用,以提供更加适应造血干细胞体外扩增的细胞因子-微环境诱导体系。并对扩增的造血干/祖细胞的形态、功能及表型等进行分析。在此基础上，将优化方法扩增的人脐血造血干/祖细胞输入亚致死和致死剂量的射线照射的SCID小鼠，通过不同水平（细胞、分子和功能）观察照射小鼠造血功能的重建以及救治的疗效，为以后培养扩增的造血干细胞应用于辐射损伤及其它疾病的救治提供更有效的干细胞移植手段。本方向可能取得的突破主要有：①脐血造血干/祖细胞表面归巢的相关因子；②脐血移植抗白血病作用的研究；③转基因基质细胞对脐血造血干细胞的作用以及脐血造血干/祖细胞输注治疗方案。

3、β放射性皮肤损伤分子机理研究

“十五”期间，在国内外首次利用直线加速器制造Ⅱ度以上皮肤损伤模型，并研究其胶原代谢及与自由基的关系；首创天然蛋白构建网络支架、生物肽和细胞培养制成人工皮肤，用于动物β烧伤的治疗，研制成功复合酶可用于β烧伤。今后的研究重点及可望突破在于β射线照射后大鼠皮肤胶原蛋白、皮肤及血清中TGF-β、IL-6、基质金属蛋白酶、SOD等指标的改变；应用糖基转移酶基因家族基因芯片（cDNA）研究β烧伤的分子机制；联合运用SOD脂质体、bFGF、丝素蛋白及干细胞治疗β烧伤的技术。

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