苏州大学医学院免疫学—2006年江苏省重点学科

三、血液免疫

血液免疫是借助本校国家重点学科血液科研和临床的优势发展形成，并逐步形成两个鲜明特色的科研方向，开展系统和深入的工作，部分研究不论在方法抑还是实验探索具有明显的创新性。

（一）树突状细胞（DCs）分化发育和功能成熟的相关信号分子

    DCs是专职抗原提呈细胞，在免疫应答中起着枢纽作用。研究与DCs分化发育和功能成熟的相关信号分子对深入研究DCs在T、B淋巴细胞分化发育中的作用；在肿瘤免疫、感染免疫、移植免疫和自身免疫病中的作用及其临床应用十分重要。

1、探索gp130分子在树突状细胞（DCs）分化发育中的作用

gp130分子不同的激活方式产生不同的生物学效应，发现单核细胞上gp130通过激发型单抗的激发，可产生不同于细胞因子IL-6对gp130分子的作用，导致单核细胞向树突状细胞分化发育和功能成熟。承担着与此有关的二项国家自然科学基金课题（资助号分别为39970686和30271205）。

2、探索4-1BB分子在DCs上表达的意义及在恶性肿瘤治疗中的作用

由于4-1BB分子与DCs关系的研究，国际上处于起步阶段，因此，该研究具有一定的先进性，有可能取得较好的成果。目前已有多篇论文投寄和发表。

3、小鼠树突状细胞分化发育的分子机理

运用congenic小鼠系统的移植模型，在国际上首次证实CD8α+CD11c-Lin-细胞是CD8α+ DCs的前体细胞，这将有助于进一步从分子和细胞水平研究CD8α+ DCs自不同造血祖细胞分化发育的途径。研究小鼠胎肝来源干/祖细胞分化发育的实验条件。明确造血生长因子GM-CSF+ SCF+Flt3L 联合PA6基质细胞诱导DCs产生，这为研究胚胎期DCs的起源、分化和发育的分子机理提供了重要的实验依据。趋化因子在小鼠DCs分化发育中的影响。研究小鼠干/祖细胞来源不同类型DCs前体细胞和成熟DCs上趋化因子受体的表达谱，明确CCR1表达于DCs前体细胞，CCR7同时表达于DCs前体细胞和成熟DCs，而TGF-β则抑制CCR7的表达及其对SLC的反应性。这一系列成果发表于国际著名血液学杂志BLOOD。医学全在.线网站www.lindalemus.com

目前正在开展有关胸腺DCs分化发育的研究工作，建立小鼠造血干/祖细胞分化、发育为胸腺DCs的实验体系，该研究已获得国家自然科学基金资助（小鼠造血干/祖细胞在胎胸腺器官培养体系中分化、发育胸腺树突状细胞的实验研究，30400395）。

（二）再生障碍性贫血（AA）造血和免疫功能的机理研究

以再生障碍性贫血为研究模型，系统和动态分析再障造血功能衰竭的特点，研究造血功能衰竭时细胞因子、造血微环境、造血干/祖细胞数量与病情的相关性，观察了再障免疫抑制治疗前后体内免疫功能异常与再障发生发展的相关性；研究共信号分子及免疫活性分子在AA患者T细胞异常活化和病理免疫应答中的作用，分析AA患者异常升高的FL与正常FL在分子和蛋白质水平上的差异，以及异常T细胞FLICE/FLIP表达与AICD的关系。建立体外检测的优化方案，通过对造血调节，选择性阻断共信号分子抑制异常免疫反应及细胞因子等，为再障的治疗提供新的理论依据和治疗手段。在该领域研究已发表系列性论文8篇，其中2篇刊登在国际箸名专业期刊Exp.Hematol和Int.Immunol上，引起同行的高度重视，获国家自然基金和江苏省社会发展基金等资助。

抗体在生命科学基础研究和疾病诊断与治疗中具有极为重要的应用价值和广阔的应用前景。本单位应用免疫学、细胞生物学及分子生物学等学科的理论和实验技术，经过十多年的努力探索，在抗体的研制、分离纯化及鉴定与开发应用等方面做了大量的研究工作并取得了丰硕的成果。

一、主要内容：

1、鼠抗人单克隆抗体研制技术平台的建立

围绕共信号分子超家族成员，采用基因重组、B淋巴细胞杂交、免疫荧光、免疫酶、免疫亲和层析等技术。从抗原分子的基因构建到稳定表达目的分子的转基因细胞株的建立；从免疫细胞的杂交到阳性克隆的筛选；从利用体内诱生腹水法到滚、转瓶培养体系生产抗体；从抗体的纯化到生物学活性的鉴定。经过数年的努力，已在各个环节建立了稳定的技术平台。

2、鼠源性抗体的人源化改造 

将已获取的鼠源性抗体改造为嵌合抗体、单链抗体或单区抗体。目前正在承担的相关的研究课题有国家自然科学基金课题《人CD40L功能性单克隆抗体的人源化改造》及江苏省自然科学基金课题《CD28分子激发/阻断型单抗的人源化及其应用研究》等。已成功克隆出CD40L及CD28抗体可变区VL、VH及高变区HVL和HVH的基因序列并分别将其重组入人IgG序列，构建了表达载体，现正采用CHO系统进行工程抗体的制备。

3、抗体的应用研究 

①利用研制的抗体，研究相应抗原分子所介导的生物学功能及在免疫网络中的作用；②建立动物模型，研究抗体对自身免疫性疾病、器官移植排斥及肿瘤的治疗作用；③在对抗体识别的抗原位点鉴定的基础上，建立可溶性共信号分子的酶联免疫吸附分析（ELISA）的检测方法及检测试剂盒，用于相关的基础研究及疾病的辅助诊断；④采用滚瓶培养系统进行人Rh血型鉴定试剂的生产，已获国家卫生部和药品局的批准，现正进入中试阶段。

二、特点：

抗体的研制紧紧围绕本单位的主要研究方向即共信号分子所展开，成功研制的各种抗体又为相关的基础理论和临床应用研究提供了重要的物质基础和研究手段。从而大大推进了研究进程。

三、可能取得的突破：

本单位已成功研制10余种共30余株鼠抗人单克隆抗体，其中OX40L、PD-L1、GL50、CD28及CD80等8株单克隆抗体已获得国际HLA分类委员会的正式确认和命名；12株功能性抗体正在申报国家专利；成功研制了CD40、CD40L、CD28及CD86等可溶性共信号分子的检测试剂盒；围绕抗体的研制及其功能研究，已在国内、外学术期刊发表论文30余篇。

在上述取得的研究成果上，力争再有所突破：

1、建立系列共信号分子的ELISA检测试剂盒，供基础研究和免疫相关性疾病的辅助诊断之用，为进一步探讨共信号分子所介导的生物学功能及在免疫病理中的作用提供重要的研究手段；

2、探索出CHO细胞生产工程抗体的工艺及质控标准，为该类抗体的规模生产提供有指导意义或示范作用的实验研究参数；

3、通过抗体的体外功能分析及动物模型的体内研究，对具有抗自身免疫性疾病、抗器官移植排斥及抗肿瘤作用的抗体进行评价。探讨其体内应用的可行性，包括给药途径及剂量、治疗作用及毒副反应等。为免疫相关性疾病的治疗提供新型的生物制剂。

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