呼吸病学:第四章　支气管哮喘

【总论】

支气管哮喘（bronchial asthma,简称哮喘)，是一种以嗜酸粒细胞、肥大细胞反应为主的气道变应性炎症（allergic airway inflammation，AAI)和气道高反应性（broncho-hy-perreactivity，BHR)为特征的疾病。易感者对此类炎症表现为不同程度的可逆性气道阻塞症状。临床上表现为反复发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难、胸闷或咳嗽，可自行或治疗后缓解。若长期反复发作可使气道（包括胶原纤维、平滑肌)重建，导致气道增厚与狭窄，成为阻塞性肺气肿。

全球约有1亿6千万患者，各地患病率约1％－5％不等，我国患病率接近1％，半数在12岁以前发病，成人男、女患病率大致相同。约20％的患者有家族史。

【病因和发病机制】

有过敏体质的人接触抗原后，在B细胞介导下，浆细胞产生lgE，后者附着在肥大细胞上。当再次接触抗原时，钙离子进入肥大细胞内，细胞释放组胺、嗜酸粒细胞趋化因子（ECF)等，使平滑肌立即发生痉挛，此为速发性哮喘反应（immediateasthmatic reaction,IAR)（图2-4www.lindalemus.com/shiti/-1)。更常见的是不少患者在接触抗原数小时乃至数10小时后方始发作哮喘，称为迟发性哮喘反应(late asthmaticreaction,LAR)，这是气道变应性炎症（AAI)的结果（图2-4-1)。此时，支气管壁内（以及支气管肺泡灌洗液内)有大量炎性细胞（巨噬细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞等)，释放出多种炎性递质，如白三烯（LTS)、前列腺素（PGS)、血栓素（TX)及血小板活化因子（PAF)等，引起微小血管渗漏、支气管粘膜水肿、腺体分泌增加，以及渗出物阻塞气道，有的甚至形成粘液栓，导致通气障碍和BHR（图2-4-2)AAT还表现在气道上皮损伤，神经末梢暴露，受炎性因子作用后，释放神经肽（NK)、P物质（SP)等，进一步加重粘膜水肿、腺体分泌和支气管平滑肌痉挛。

图2-4-1 支气管哮喘发病机理示意图

图2-4-2 AAI及BHR引起的气道狭窄

以往认为气道平滑肌收缩引起气道狭窄是引起哮喘的唯一原因，因而治疗主旨在于解除支气管痉挛。现在认识到PAF等递质引起气道粘膜水肿、炎性细胞浸润、腺体分泌增中、粘液纤毛清除功能障碍，加上管腔内粘液栓阻塞也是哮喘发作的重要机制。因此，治疗时除强调解痉外，还要兼顾针对非特异性的AAI用药。这对于LAR尤为重要。

【病理】

肺泡高度膨胀，尸检时打开胸腔肺不萎陷。切开后可见大多数气管分支至终末支气管内有大量胶样栓充填。组织学检查见支气管平滑肌肥厚、粘膜及粘膜下血管增生、粘膜水肿、上皮脱落、基膜显著增厚，支气管有嗜酸粒细胞、中性粒细胞和淋巴细胞浸润。

【临床表现】

根据有无过敏原和发病年龄的不同，临床上分为外源性哮喘和内源性哮喘（图2-4-1)。外源性哮喘常在童年、青少年时发病，多有家族过敏史，为Ⅰ型变态反应。内源性哮喘则多无已知过敏源，在成年人发病，无明显季节性，少有过敏史，可能由体内感染灶引起。

表2-4-1 外源性、内源性哮喘的区别

无论何种哮喘，轻症可以逐渐自行缓解，缓解期无任何症状或异常体征。发作时，则出现伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难，每分钟呼吸常在28次以上，脉搏110次以上（表2-4-2)。有时严重发作可持续一二天之久，称为“重症哮喘”。危重病人呼吸肌严重疲劳，呈腹式呼吸（矛盾呼吸)，出现奇脉。病人不能活动，一口气不能说完一句话，胸部呼吸音消失，呼吸和脉搏都更快，血压下降，大汗淋离，严重脱水，神志焦躁或模糊，急需正确处理。

表2-4-2 哮喘发作时病情分度

注 多个参数可同时出现，但不一定全部均有。

【实验室和其他检查】

一、血液常规检查

发作时可有嗜酸粒细胞增高。如并发感染可有白细胞总数增高，分类中性粒细胞比例增高。

二、痰液检查

涂片在显微镜下可见较多的嗜酸粒细胞，尖棱结晶（Charcort-Leyden结晶体)，粘液栓（Curschmann螺旋体)和透明的哮喘珠（Laennec珠)。如合并呼吸道细菌感染，痰涂片革兰染色、细菌培养及药物敏感试验有助于病原菌诊断及指导治疗。

三、呼吸功能检查

在哮喘发作时有关呼气流速的全部指标均显著下降，一秒钟用力呼气量（FEV1)、一秒钟用力呼气量占用力肺活量比值（FEV1／FVC%)、最大呼气中期流速（MMFR)、25％与50％肺活量时的最大呼气流量（MEF25％与MEF50％)以及呼气流速峰值（PEFR)均减少。缓解期可逐渐恢复。有效的支气管舒张剂可使上述指标好转。可有肺活量减少、残气容积增加、功能残气量和肺总量增加，残气占肺总量百分比增高。

四、血气分析

哮喘发作时如有缺氧，可有PaO2降低，由于过度通气可使PaCO2下降，pH值上升，表现呼吸性碱中毒。如重症哮喘，气道阻塞加重，可使CO2潴留，PaCO2上升，表现呼吸性酸中毒。如缺氧明显，可合并代谢性酸中毒。

五、胸部X线检查

早期在哮喘发作时可见两肺透亮度增加，呈过度充气状态；在缓解期多无明显异常。如并发呼吸道感染，可见肺纹理增加及炎性浸润阴影。同时要注意肺不张、气胸或纵隔气肿等并发症的存在。

六、特异过敏原的补体试验

可用放射性过敏原吸附试验（RAST)测定特异性lgE，过敏性哮喘患者血清lgE可较正常人高2－6倍。在缓解期检查可判断过敏原，但应防止发生过敏反应。或用嗜硷粒细胞组胺释放试验计算组胺释放率，＞15％为阳性。也可测定血液及呼吸道分泌中lgE、lgA、lgm 等免疫球蛋白。

七、皮肤敏感试验

在哮喘缓解期用可疑的过敏原作皮肤划痕或皮内试验，有条件的作吸入激发试验，可作出过敏原诊断。但应注意高度敏感的患者有时可能诱发哮喘和全身反应，甚至出现过敏性休克。须密切观察，及时采取相应处理。

【诊断】

根据有反复发作的哮喘史，发作时有带哮鸣音的呼气性呼吸困难，可自行缓解或支气管解痉剂得以缓解等特征，以及典型的急性发作症状和体征聘，除外可造成气喘或呼吸困难的其他疾病，一般诊断并不困难，但过敏原常不明确。

对不典型或轻症哮喘可用激发试验证实气道高反应性的存在。通常用组胺或乙酰甲胆碱作雾化吸入，测定吸入前后通气功能的改变。FEV1在吸入10min时下降＞20％所需的组胺吸入量（＜7.8umol为组胺激发阳性)。90％以上哮喘患者激发试验为阳性。但气道反应性增高，并非都是哮喘，必须排除其他呼吸道炎症。

【鉴别诊断】

一、心原性哮喘

心原性哮喘常见于左心心力衰竭，发作时的症状与哮喘相似，但心原性哮喘多有高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、风心病二尖瓣狭窄等病史和体征。阵阵咳嗽，常咳出粉红色泡沫痰，两肺可闻广泛的水泡音和哮鸣音，左心界扩大，心率增快，心尖部可闻奔马律。病情许可作胸部X线检查时，可见心脏增大，肺淤血征，有助于鉴别，若一时难以鉴别可注射氨茶碱缓解症状后进一步检查，忌用肾上腺素或吗啡，以免造成危险。

二、喘息型慢性支气管炎

多见于中老年人，有慢性咳嗽史，喘息长年存在，有加重期。有肺气肿体征，两肺常可闻及水泡音。

三、支气管肺癌

中央型肺癌导致支气管狭窄或伴有感染时或类癌综合征，可出现喘鸣或类似哮喘样呼吸困难、肺部可闻及哮鸣音。但肺癌的呼吸困难及哮鸣症状进行性加重，常无诱因，咳嗽可有血痰，痰中可找到癌细胞，胸部X线摄片、CT或MRI检查或纤维支气管镜检查常可明确诊断。

四、变态反应性肺浸润

见于热带性嗜酸粒细胞增多症、肺嗜酸粒细胞增多性浸润、外源性变态反应性肺泡炎等。致病原因为寄生虫、原虫、花粉、化学药品、职业粉尘等，多有接触史，症状较轻，病人常有发热，胸部X线可见多发性，此起彼伏的淡薄斑片浸润阴影，可自行消失或再发。肺组织活检也有助于鉴别。

【并发症】

发作时可并发气胸、纵隔气肿、肺不张；长期反复发作和感染可并发慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张、间质性肺炎、肺纤维化和肺原性心脏病。

【防治】

防治原则包括消除病因、控制急性发作、巩固治疗、改善肺功能、防止复发、提高病人的生活质量。根据病情，因人而异，采取综合措施。

一、消除病因

应避免或消除引起哮喘发作的变应原和其他非特异性刺激，去除各种诱发因素。

二、控制急性发作

哮喘发作时应兼顾解痉、抗炎、去除气道粘液栓，保持呼吸道通畅，防止继发感染。一般可单用或联用下列药物。

（一)拟肾上腺素药物　β肾上腺素能受体兴奋剂有极强的支气管舒张作用。该类药物主要通过兴奋β受体，激发腺苷酸环化酶，增加cAMP的合成，提高细胞内cAMP的浓度，舒张支气管平滑肌，稳定肥大细胞膜。后一种作用较色苷酸二钠强。对IAR疗效显著，而对LAR无效。久用或用量过大，副作用严重，主张与皮质激素类合用。

此类药物包括麻黄素、肾上腺素、异丙肾上腺素等对α、β1和β2受体有多种效应，目前已逐渐被β2受体兴奋剂所代替。常用的β2受体兴奋剂有沙丁胺醇（salbutamol),每次2-4mg，每日3次；或气溶胶、雾化溶液和干松剂吸入，每次0.1-0.2mg，每日2-3次；特布他林(terbutaline)，2.5mg,口服2－3次，氯丙那林(chlorprenaline)每次2.5-5.0mg，口服3次，或喷雾吸入，每次0.1-0.2mg；奥西那林(orciprenaline)每次10－20mg,口服3次，皮下或肌注，每次0.5-1.0mg，也可气雾吸入；丙卡特罗(procaterol)等。这些药物可在数分钟内起效，缓解症状迅速，可持续3-6h；久用可使β2受体敏感性降低，可使气道高反应性加重，可能是近些年来哮喘死亡率增加的原因之一。此外少数病人可有头痛、头晕、心悸、手指颤抖等副作用，停药或坚持一段时间用药后可消失；也有耐药性产生，停药1－2周后可恢复敏感性。近年来长效β2兴奋剂问世，如volmax、broxaterol口服，formaterol、salmoterol吸入，这些制剂效力可维持12h以上，对夜间发作者较为适用，且不引起BHR的加重，同时可抑制组胺等的释放，故有一定的抗炎作用。

（二)茶碱（黄嘌呤)类药物  传统认为茶碱是通过抑制磷酸二脂酶（PDE)，减少cAMP的水解而起作用。但现已证明，试管内抑制PDE所需茶碱浓度远远高于有效的血浆茶碱浓度，故难以完全按此机制进行解释。研究表明，茶碱有抗炎作用，能稳定和抑制肥大细胞，嗜酸粒细胞，中性粒细胞和巨噬细胞，能拮抗腺苷引起的支气管痉挛，能刺激肾上腺髓质和肾上腺以外的嗜铬细胞释放儿茶酚胺，能增加健康的或疲劳的膈对低刺激的收缩力。不仅以IAP有效对LAR保护作用更强。茶碱的临床疗效与血药浓度有关，最佳治疗血浆茶碱浓度为10-20mg/L，但当大于25mg/L时即可能产生毒性反应。血浆茶碱的半衰期个体差异很大，心、肝、肾功能不全或合用红霉素、喹诺酮类抗菌药、西米替丁时可延长茶碱的半衰期，故应提供监测血浆或唾液茶碱浓度，及时调整茶碱的用量。若不能作血药浓度监测，用药前要了解最近有无应用茶碱类的药物史。氨茶碱临床常用口服量为0.1g，每日3次，多数人达不到有效血浆浓度。0.25g加于10％葡萄糖20-40ml静脉缓慢注射，如果过快或浓度过大可造成严重心律失常，甚至死亡。氨茶碱每日总量一般不超过0.75g为宜。口服茶碱缓释片或氨茶碱控释片的血浆茶碱半衰期为12h左右，可延长药效时间，每12h服药一片常能维持理想的血药浓度。

（三)抗胆碱能类药物  常用药物有阿托品、东莨菪碱、654-2和异丙托溴铵（ipratropium bromide)等，可以减少cGMP浓度，使生物活性物质释放减少，有利于平滑肌松弛。本药片剂和雾化剂均可有一定的效果。副作用有口干、痰粘稠不易咳出，尿潴留和瞳孔散大等。雾化吸入可以减少副作用，异丙托溴铵吸入一次20-40ug，每日3－4次，见效快，可维持4－6h。偶有口干的副作用。

（四)钙拮抗剂 　地尔硫草、维拉帕米、硝苯吡啶口服或吸入可达到阻止钙进入肥大细胞，以缓解支气管收缩，对运动性哮喘有较好效果。

（五)肾上腺糖皮质激素（简称激素)  哮喘（特别是LAP)反复发作与气道炎症反应有关，而气道炎症又使气道反应性增高。激素可以预防和抑制炎症反应，降低气道反应性和抑制LAP。并能抑制磷酸脂酶A2，阻止LTS、PGS、TX和PAF的合成；抑制组胺酸脱羧酶，减少组胺的形成；增加β受体和PGE受体的数量；减少血浆素原激活剂的释放及弹性蛋白和胶原酶的分泌；抑制支气管腺体中酸性粘多糖的合成；促使小血管收缩，增高其内皮的紧张度，从而减少渗出和炎症细胞的浸润等。激素治疗哮喘的作用诸多，是目前最有效的药物，但由于长期使用副作用较多，故不可滥用。一般用于哮喘急性严重发作或持续状态；经常反复发作而不能用其他平喘药物控制而影响生活；哮喘患者需手术时，估计可能有肾上腺皮质功能不足者。危重者可先静脉注射琥珀酸氢可的松100-200mg，然后用100-200mg或地塞米松10-20mg加入500ml液体中静脉滴注。每日用量视病情而定，一般可重复2－4次。如果口服泼尼松，可每天早晨顿服30-40mg。用药时间超过5天以上应逐渐减量然后停药。激素合成剂如二丙酸培氯米松（beclomethasonedipropionate)气雾剂或干粉吸入，每次50-200ug，每日3－4次，可预防复发，巩固疗效。

（六)色甘酸二钠（disodium cromoglycate)  有稳定肥大细胞膜，阻止其脱颗粒和释放介质；降低呼吸道末梢感受器的兴奋性或抑制迷走神经反射弧的传入支；降低气道高反应性。对嗜碱粒细胞膜亦有保护作用。此药每一胶囊含20mg，放入一特制喷雾器内吸入，每日3－4次。

（七)酮替芬（ketotifen)  能抑制肥大细胞、嗜碱粒细胞、中性粒细胞等释放组胺和慢反应物质，对抗组胺，乙酰甲胆碱、激肽、5－HT、PAF和慢反应物质的致痉作用，降低气道高反应性，增强β受体激动剂舒张气道的作用，预防和逆转β受体，激动剂的快速耐受性，对LAP和IAR均有效。本品在发作期前2周服用，每日2次，每次1-2mg，口服6周如无效可停用。主要副作用是嗜睡、倦怠。

三、促进排痰

痰液阻塞气道，增加气道阻力，加重缺氧，使炎性介质产生增加，进一步使气道痉挛，因此排痰，属重要治疗措施之一。

（一)祛痰剂　溴已新8－16mg，日服3次，或氯化铵合剂10ml，日服3次。

（二)气雾吸入  湿化气道，稀释痰液，以利排痰。可选用溴已新4mg或乙酰半胱氨酸0.1-0.2g，或5％碳酸氢钠等雾化吸入。

（三)机械性排痰 　在气雾湿化后，护理人员注意翻身拍背，引流排痰，必要时可用导管协助吸痰。

（四)积极控制感染  感染可诱发哮喘，哮喘也可继发感染。经过上述处理哮喘未缓解者，常需选用抗生素，根据药敏选用或者经验用药。

四、重度哮喘的处理

病情危重、病情复杂，必须及时合理抢救。

（一)补液  根据失水及心脏情况，静脉给予等渗液体，每日用量2500-3000ml，纠正失水，使痰液稀薄。

（二)糖皮质激素　适量的激素是缓解支气管哮喘严重发作的有力措施。一般用琥珀酸氢可的松静脉滴注，每日用量300-600mg，个别可用1000mg，或用甲基泼尼松琥珀酸钠静脉注射或静脉滴注，每日量40-80mg。

（三)氨茶碱静脉注射或静脉滴注 　如果病人8-12h内未用过茶碱类药，可用氨茶碱0.25g，生理盐水40ml静脉缓慢注射，15min以上注射完毕。1-2h后仍不缓解，可按每小时0.75mg/kg的氨茶碱作静脉滴注，或作血浆茶碱浓度监测，调整到至血药浓度10-20mg/L。每日总量不超过1.5g。如果近6h内已用过茶碱类者，则按维持量静脉滴注。

（四)β2受体兴奋剂雾化吸入。或用H1受体拮抗剂（如异丙嗪)，或用抗胆碱药（如山莨菪碱)。

（五)抗生素　患者多伴有呼吸道感染，应选用抗生素。

（六)纠正酸中毒　因缺氧、进液量少等原因可并发代谢性酸中毒。可用5％碳酸氢钠静脉滴注或静脉注射，常用量可用下列公式预计。

所需5％碳酸氢钠毫升数＝[正常BE（mmol/L)一测定BE（mmol/L)]×体重（kg)×0.4

式中正常BE一般以－3mmol/L计。

（七)氧疗  一般给予鼻导管吸氧，如果严重缺氧，而PaO2＜35mmHg则应面罩或鼻罩给氧，使PaO2＞60mmHg。如果仍不能改善严重缺氧可用压力支持机械通气。适应证为，全身情况进行性恶化，神志改变，意识模糊，PaO2＜7.89kPa(60mmHg)，PaCO2＞6.67kPa(50mmHg)。

（八)注意纠正电解质紊乱  部分病人可因反复应用β2兴奋剂和大量出汗出现低钾低钠，不利呼吸肌发挥正常功能，必须及时补充。

五、缓解期治疗

目的是巩固疗效，防止或减少复发，改善呼吸功能。

（一)脱敏疗法  针对过敏原作脱敏治疗可以减轻或减少哮喘发作，一般用1:5000、1：1000、1：100等几种浓度，剂量从低浓度0.05-0.1ml开始皮内注射，每周1－2次，每周增加0.1ml至0.5ml后，增加一个浓度注射，15周为一疗程。连续1－2疗程，连续数年。但要注意制剂的标准化和可能出现的严重全身过敏反应和哮喘的严重发作。

（二)色甘酸二钠、必可酮雾化剂吸入、酮替酚口服，有较强的抗过敏作用，对外源性哮喘有较好的预防作用。其他如阿司咪唑（astemizole)、特非那定(terfenadine)、曲尼斯特（tranilast)等均属H1受体拮抗剂，且无中枢镇静作用，可作预防用药。

（三)增强体质，参加必要的体育锻炼，提高预防本病的卫生知识，稳定情绪等。

【预后】

合理治疗，可减轻发作或减少发作次数，部分病人可以治愈。据统计约有25％－78％的儿童，经过治疗或到成年期可完全缓解。如诱发因素未能消除，哮喘反复发作而加重，可并发肺气肿，肺原性心脏病，心、肺功能不全则预后较差。