临床生物化学:第二节　甲状腺功能紊乱的临床生化

一、甲状腺激素的生理、生化及分泌调节

㈠甲状腺激素的化学及生物合成

甲状腺激素为甲状腺素（thyroxine，T₄)和三碘甲腺原氨酸（3，5，3′-triiodothyronine，T₃)的统称。从化学结构看均是酪氨酸的含碘衍生物（图12-2)。

图12-2　甲状腺激素化学结构示意图

T₃、T₄均是由甲状腺滤泡上皮细胞中甲状腺球蛋白上的酪氨酸残基碘化而成。其生物合成包括：①碘的摄取和活化：甲状腺上皮细胞可通过胞膜上的“碘泵”主动摄取血浆中的I^-，造成I^-在甲状腺浓集，正常情况下甲状腺中的I^-为血浆浓度的数十倍。甲状腺上皮细胞中的I^-在过氧化酶催化下，氧化成形式尚不清的活性碘。②酪氨酸的碘化及缩合：活性碘使甲状腺上皮细胞核糖体上的甲状腺球蛋白中的酪氨酸残基碘化，生成一碘酪氨酸（MIT)或二碘酪氨酸（DIT)残基。然后再在过氧化酶催化下，一分子DIT与一分子MIT缩合成一分子T₃，两分子DIT缩合成一分子T₄。含T₃、T₄的甲状腺球蛋白随分泌泡进入滤泡腔中贮存。

㈡甲状腺激素的分泌、运输、代谢及调节

在垂体促甲状腺激素刺激下，含T₃、T₄的甲状腺球蛋白被甲状腺上皮细胞吞饮，并与溶酶体融合，在溶酶体蛋白水解酶催化下水解出T₃、T₄，释放至血液中。血液中99％以上的T₃和T₄均与血浆蛋白可逆结合，主要与血浆中肝合成的一种α球蛋白－甲状腺素结合球蛋白（thyroxine binding globulin，TBG)结合，此外尚有少量T₃及10％-15％的T₄可与前白蛋白结合，约5％T₄及近30％的T₃可与白蛋白结合。只有约占血浆中总量0.4％的T₃和0.04％的T₄为游离的。但只有游离的T₃、T₄才能进入靶细胞发挥作用，这是T₃较T₄作用迅速而强大的原因之一。与血浆蛋白结合的部分，则对游离T₃、T₄的相对稳定起着调节作用。

甲状腺激素的代谢包括脱碘、脱氨基或羧基、结合反应。其中以脱碘反应为主，该反应受肝、肾及其他组织中特异的脱碘酶催化。此酶对T₃作用弱，主要催化T₄分别在5’或5倍脱碘，生成T₃和几无生理活性的3，3’，5’-三碘甲腺原氨酸，即反T₃（reverse triiodothyronine，r T₃)。血液中的T₃近80％来自T₄脱碘。T₃及r T₃可进一步脱碘生成二碘甲腺原氨酸，T₃和T₄尚可脱氨基、羧基，生成相应的低活性代谢物。少量T₃、T₄及上述各种代谢物均可在肝、肾通过其酚羟基与葡萄醛酸或硫酸结合，由尿及胆汁排泄。

甲状腺激素的合成和分泌主要受前述下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节。血液中游离T₃、T₄水平的波动，负反馈地引起下丘脑释放促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasinghormone，TRH)及垂体释放促甲状腺激素（thyroiodstimulated hormone，TSH)的增多或减少。TRH为下丘脑产生的一种三肽激素，主要作用为促进腺垂体合成和释放TSH，亦有弱的促生长激素和催乳素释放作用。TSH为一种含α和β两亚基的糖蛋白，可通过β亚基特异地和甲状腺细胞膜上的TSH受体结合，活化腺苷酸环化酶，通过腺苷酸环化酶-cAMP-蛋白激酶系统，刺激甲状腺细胞增生和甲状腺球蛋白合成，并对甲状腺激素合成中从碘摄取到T₄、T₃释放的各过程均有促进作用。在上述调节过程中，血液游离T₃、T₄水平对腺垂体TSH释放的负反馈调控最重要。此外肾上腺皮质激素可抑制TRH释放，并和生长激素均能降低腺垂体对TRH的反应性，减少TSH分泌；而雌激素可敏化腺垂体对TRH的反应，促进TSH释放；甲状腺激素本身和I^-浓度对甲状腺功能也有自身负反馈调节作用，应激状态等亦可通过不同途径影响甲状腺激素的分泌；人绒毛膜促性腺素（hCG)也具一定TSh 样活性。近年发现，多种滋养层源组织肿瘤如绒毛膜上皮癌、睾丸胚胎瘤等亦可产生TSH和hCG。

㈢甲状腺激素的生理生化功能

大多数组织细胞核染色体的某些转录启动区上，存在甲状腺激素受体，该受体对T₃亲和力远比T₄高，这也是T₃作用强的一个原因。T₃、T₄与该受体结合后，可促进某些mRNA的转录，增加Na⁺、K⁺-ATP酶等相应蛋白质合成，产生下列作用。

⒈三大营养物质代谢提高大多数组织的耗氧量，促进能量代谢，增加产热和提高基础代谢率。该作用与甲状腺激素增加Na⁺、K⁺-ATP酶活性、促进ATP分解供能产热有关。但甲状腺激素对三大营养物质代谢的具体影响较复杂，对糖代谢既可促进糖的吸收和肝糖原分解，又可促进组织细胞对糖的有氧代谢。甲状腺激素可促进体脂动员；对胆固醇代谢有重要的调节作用，能促进肝脏合成胆固醇，而促进胆固醇代谢为胆汁酸的作用更显著。生理浓度的甲状腺激素可通过诱导mRNA合成，增强蛋白质的同化作用，呈正氮平衡。但过高的甲状腺激素反致负氮平衡，特别是肌蛋白分解尤为显著。

⒉骨骼、神经系统发育及正常功能维持甲状腺激素可与生长激素产生协同作用，增强未成年者的长骨骨骺增殖造骨，以及蛋白质同化作用，促进机体生长发育。另一方面，甲状腺激素可刺激神经元树突、轴突发育，神经胶质细胞增殖，髓鞘的形成，影响神经系统的发育。甲状腺激素对长骨和神经系统生长发育的影响，在胎儿期和新生儿期最为重要。对成人则可维持中枢神经系统的正常兴奋性。

⒊其他作用甲状腺激素可产生类似肾上腺素β受体激动样心血管作用，加快心率，提高心肌收缩力，增加心肌氧耗，扩张外周血管。

二、甲状腺功能紊乱

㈠甲状腺功能亢进症

甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism)简称甲亢，系指各种原因所致甲状腺激素功能异常升高产生的内分泌病。病因复杂多样，约75％为弥漫性甲状腺肿伴甲亢，即Graves病，该病现倾向于为一种自身免疫病；另有约15％为腺瘤样甲状腺肿伴甲亢；近10％为急性或亚急性甲状腺炎；垂体肿瘤、滤泡性甲状腺癌性甲亢及异源性甲亢等均属少见。

甲亢的病理生理生化改变多为前述甲状腺激素功能病理性增强的结果。主要表现为：①高代谢综合征：由于三大营养物质及能量代谢亢进，食多但消瘦，怕热多汗，基础代谢率明显升高。对胆固醇分解代谢的促进使血清胆固醇降低。甲状腺激素水平过高时，蛋白质特别是肌蛋白的分解代谢增强，出现肌肉萎缩、乏力、血及尿中肌酸明显升高、超出正常上限数倍等负氮平衡表现。②神经系统兴奋性升高，烦躁易激动，肌颤等。③心率加快，心输出量增多，收缩压升高而脉压差增大，可出现心律失常。④突眼症及甲状腺肿大等。

㈡甲状腺功能减退症

甲状腺功能减退症（hypothyroidism)简称甲减，指由各种原因所致甲状腺激素功能异常低下的多种内分泌病统称。其中有各种原因，如甲亢或癌肿放射治疗、手术切除过多、慢性甲状腺炎症、低碘或高碘、抗甲亢药过量等，直接影响甲状腺T₃、T₄合成分泌减少所致的甲状腺性甲减占绝大多数，其次为肿瘤、放疗、手术等损伤下丘脑或垂体，使TRH和（或)TSH释放不足所致甲减，但此时多为复合性内分泌紊乱。遗传性甲状腺激素受体缺陷性甲减极为罕见。

由于甲状腺激素对骨骼和神经系统生长发育的作用，使甲减的临床表现按起病年龄不同而有特殊的症状，并因此分作：甲减始于胎儿及新生儿的呆小症，始于性发育前少儿的幼年型甲减，及始于成人的成年型甲减三类。成年型甲减主要表现为甲状腺激素对三大营养物质和能量代谢调节、维持神经系统及心血管系统正常功能等作用减弱的各种表现。如精神迟钝、情况低下、畏寒少汗（皮肤干燥)、基础代谢率低、乏力、心脏功能抑制，以及性腺和肾上腺皮质内分泌功能减退等。其特殊表现为：此时虽然绝大多数蛋白质同化作用减弱，但细胞间粘蛋白合成却增多。粘蛋白富含阴离子，可大量吸引正离子和水分，形成非凹陷性粘液性水肿，亦可因此导致心肌、脑、肝、肾、骨骼肌等组织和器官发生间质性水肿，出现相应症状。此外50％以上甲减病人可有轻中度贫血，脑脊液蛋白量常见升高，半数病人血清谷丙转氨酶轻中度升高，因甲状腺激素促胆固醇分解代谢的作用减弱，出现血清胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白均升高等一般实验室检查改变。另有约80％甲减者血清肌酐激酶（CK)主要是CK-3同工酶活性明显升高，平均可达正常上限5倍，原因不明。

起病于肿儿及新生儿期的甲减，除可表现上述成人型表现外，由于对此期骨骼和神经系统生长发育的影响，出现体格及智力发育障碍的特征性改变，故称呆小病或克汀病（cretinism)。幼年型甲减则视发病年龄而表现上述两型程度不一的混合表现。

必须指出，甲状腺功能紊乱实际上是一种常见而至今仍易被漏诊的疾病。据病因临床内分泌医师学会1996年1月报告，在对美国11个城市4.6万人的普查中发现，有11％的人存在未被诊断出的甲状腺功能紊乱，应引起足够重视。

三、甲状腺功能紊乱的生化诊断

㈠血清甲状腺激素测定

前已提及，T₃、T₄在血中均99％以上和TBG等血浆蛋白结合，游离部分更能可靠反映甲状腺激素的生物活性，因此，血清甲状腺激素测定包括总T₃（TT₃)、总T₄（TT₄)、游离T₃（FT₃)和游离T₄（FT₄)测定。此外，为排除血浆蛋白结合率改变的影响，尚有测定甲状腺激素结合比值（¹³¹I-T₃树脂摄取率)、游离T₄、T₃指数等方法。

⒈血清TT₄、TT₃及FT₄、FT₃测定 由于即便TT₄、TT₃在血液中亦仅微量存在，T₄、T₃本身又具有一定抗原性，因此对四者的检测目前均用免疫化学法。TT₃、TT₄早期多用¹²⁵I标记T₃或T₄的放射免疫法测定，现在用多相酶联免疫法（ELISA)、均相酶放大免疫法（EMIT)及数种荧光免疫法分别测定血清TT₄或TT₃的技术已广泛应用，并能实现自动化检测。测定FT₄、FT₃以平衡透析前后免疫化学测定法为标准参考方法，但本法耗时且成本高。在临床实验室中采用的是非透析免疫化学测定。在测定TT₄、TT₃时，血清需用8-苯胺-1-萘磺酸（ANS)及巴比妥缓冲液等预处理，使与血浆蛋白结合的T₄、T₃解离出再测定。FT₄或FT₃抗体结合的标记T₄或T₃类似物法；亦有采用抗体标记法；还有将相应抗体固定于测定池壁上，待血清中FT₄或FT₃与其结合后，除去血清再加入标记FT₄或FT₃，根据竞争性结合原理，测定血清中FT₄或FT₃的“两步法”。

血清TT₄、TT₃浓度受血中TBG水平影响。TBG正常者，不同年龄段TT₄及TT₃水平亦有较大差异，其正常值参考范围见表12-1。

FT₄及FT₃由于血清浓度甚低，受检测方法、试剂盒质量、实验室条件等的影响显著，文献报告正常值差异大。FT₄平均为19-30pmol/L（1.5-3ng/dl)，FT₃为6.0-11.4pmol/L（0.39-0.74ng/dl)。

血清TT₄、TT₃及FT₄、FT₃在甲亢和甲减的诊断、病情严重程度评估、疗效监测上均有价值。但影响上述指标的因素较多，除测定中的各种因素外，还受血浆TBG浓度、多种非甲状腺功能紊乱疾病、抗甲亢药或甲状腺激素治疗等的影响。正常成人血清TBG浓度为15-34mg/L，当TBG升高或降低时，TT₄、TT₃亦相应升高或降低。雌激素及含雌激素避孕药、病毒性肝炎、妊娠、遗传性高TBG症等时，血清TBG增多；而雄激素、糖皮质激素、肾病综合征、各种原因致蛋白营养不良及应激状态等，均可使血清TBG减少。而严重心、肝、肾疾患，使用抗心律失常药乙胺碘呋酮等脱碘酶抑制剂，可因影响T₄在外周组织脱碘代谢成T₃及rT₃，使TT₄、FT₄升高，TT₃、FT₃减少，T₃/T₄比值下降。此外，各种影响血浆白蛋白浓度的因素，除可改变T₄、T₃与白蛋白结合率外，尚可因TT₄及TT₃免疫法测定的抗体，系用T₃或T₄与白蛋白结合后免疫动物制取的，故亦可影响测定。因此，在评价甲状腺激素测定结果时，应考虑上述因素的影响。从理论上讲，FT₄及FT₃，特别是后者，较少受影响TBG浓度及T₄脱碘为T₃因素干扰，且为甲状腺激素能发挥生物效应的主要形式，更有意义。但由于前述影响FT₄、FT₃测定可靠性原因及未普遍开展，故临床仍多用TT₄及TT₃测定。为减少TBG改变时TT₄、TT₃测定结果的影响，可考虑采用下列方法校正。

表12-1　不同年龄血清TT₄、TT₃正常参考值

注：换算为μg/dl的惯用单位换算因子TT₄为0.077、TT₃为0.065

⒉甲状腺激素结合比值（thyroidhormone-binding ratio，THBR)试验旧称T₃树脂摄取率（T₃resin uptake ratio，T₃RUR)试验。其原理为血清中的T₄与TBG的结合较T₃牢固，因此在血清中加入过量¹²⁵I-T₃，¹²⁵I-T₃将只能www.lindalemus.com/pharm/与未被T₄及T₃结合的游离TBG结合，以树脂或红细胞摄取游离的¹²⁵I-T₃后计量，与正常标准血清比较，可计算出待测血清的THBR。THBR可间接反映TT₄及TBG浓度，当血清TBG浓度正常时，TT₄及TT₃与THBR平行。正常参考值为0.98-1.00。

⒊游离T₄指数（free T₄index，FT₄I)和游离T₃指数（free T₃index，FT₃I)根据TT₄、TT₃和THBR结果，分别按FT₄I＝TT₄×THBR及FT₃I＝TT₃×THBR计算得。TT₄以μg/dl表示时，FT₄I正常值参考范围为2.2-14.0；TT₃以ng/dl表示时，FT₃I正常值参考范围为130-165。非甲状腺功能紊乱者，TBG增多或减少，TT₄、TT₃虽亦相应升高或降低，但同时THBR却会向相反方向变动，因而FT₄I及FT₃I不会有明显改变。而甲亢、甲减者的TT₄、TT₃异常不是TBG改变的结果，THBR亦将有同样的变化，故FT₄I及FT₃I将改变更显著。FT₄I及FT₃I可在一定程度上校正TBG改变所致TT₄、TT₃变化，近似反映FT₄、FT₃水平。其中FT₃I对甲亢诊断符合率高，FT₄I对甲减的诊断较有价值。

㈡甲状腺分泌调节功能测定及意义

⒈促甲状腺激素（TSH)检测TSH均用免疫化学法测定。早年由于试剂盒灵敏度不能达到临床要求，限制了其推广应用。90年代以来，许多第三代商品化试剂盒的“功能性灵敏度”（相当于20％批间C.V的TSH浓度)已可达0.01-0.02mU/L，足以满足临床检测要求，故血清TSH测定已成为甲状腺功能紊乱的常规临床生化手段。其正常值参考范围为：脐血3-12mU/L，儿童0.9-8.1mU/L，60岁以下成人2-10mU/L，60岁以上者男女性分别为2-7.3mU/L和2-16.8mU/L。TSH水平不受TBG浓度影响，亦较少受影响TT₄、TT₃的多种非甲状腺疾病的干扰。单独或配合甲状腺激素测定及动态功能试验，对甲状腺功能紊乱及病变部位诊断上很有价值。美国临床内分泌学会及许多国家学者均推荐将TSH测定作为甲状腺功能紊乱实验室检查的首选项目。

甲状腺性甲减者，TSH水平升高，但甲状腺激素水平低于同龄正常值下限；甲状腺激素受体缺陷及存在T₄、T₃自身抗体时，TSH和甲状腺激素均升高；而TSH及甲状腺激素均低下者，多为下丘脑性TRH分泌不足或压迫TSH分泌细胞的垂体催乳素瘤等所致的继发性甲减。甲状腺性甲亢者，甲状腺激素升高而TSH低下；若二者水平均高，提示为垂体TSH分泌细胞腺瘤或异源性TSH分泌综合征所致甲亢。但TSH分泌存在昼夜节律，血液峰值出现在夜间10-11点，谷值见于上午10点左右，二者差别可达2-3倍。因此在决定取样时间及结果解释时，必须考虑这点。此外下列非甲状腺功能紊乱情况可影响TSH分泌：乙胺碘呋酮、大剂量无机碘等含I^-药剂及锂盐的长期应用、缺碘地区居住、阿狄森病等，可致TSH分泌增多；而活动性甲状腺炎、急性创伤、皮质醇增多症及应用大剂量糖皮质激素、全身性危重疾病、慢性抑郁症等精神失常，可使TSH水平降低。

⒉甲状腺功能动态试验

⑴放射性碘摄取试验：利用甲状腺的聚碘功能，给受试者一定剂量¹³¹I后，测定甲状腺区的放射性强度变化，以甲状腺摄取碘的速度和量（摄取率)间接反映甲状腺合成分泌T₄、T₃能力。甲亢者将出现对¹³¹I摄取速度加快（峰前移)及量增多（摄取率提高)，甲减者则峰平坦且摄取率下降。但本法易受富碘食物、含碘药物、缺碘、单纯性甲状腺肿等影响并且较粗糙，现已少用。但若同时扫描发现边缘模糊的“冷结节”可有助甲状腺癌的诊断。

⑵甲状腺激素抑制试验：正常者，甲状腺激素对下丘脑-垂体-甲状腺轴有敏感的负反馈调节作用，甲亢者因长期处于高甲状腺激素水平作用下，对外源性甲状腺激素的反应弱。在连续给予T₄或T₃一周前后，分别测定¹³¹I摄取率。正常人和伴¹³¹I摄取率高的缺碘者和单纯性甲状腺肿者，甲状腺¹³¹I摄取率将抑制达50％以上，甲亢者则变化不大，抑制率＜50％。

⑶TRH兴奋试验：TRH可迅速刺激腺垂体释放贮存的TSH，因此分别测定静脉注射200-500μg TRH前及注射后0.5h血清TSH，可反映垂体TSH贮存能力。正常人基础值参考范围见前，注射TRH后，儿童TSH可升至11-35mU/L，男性成人达15-30mU/L，女性成人达20-40mU/L；或正常男性可较基础值升高约8mU/L，女性升高约12mU/L。甲状腺性甲亢病人不但TSH基础值低，并且垂体TSH贮存少，注射TRH后血清TSH无明显升高（＜2mU/L)；异源性TSH分泌综合征性甲亢，TSH基础值高，并且因其呈自主性分泌，所以对TRH无反应；垂体腺瘤性甲亢虽然TSH基础值高，TRH兴奋试验可呈阳性，但藉临床表现及TT₄、TT₃测定等，不难与甲减鉴别。甲状腺性甲减时，TSH基础值升高，TRH兴奋后升高幅度多比正常人大；下丘脑性及垂体性甲减者，虽然二者TSH基础值均低，但后者对TRH兴奋试验几无反应，而前者可有延迟性反应，即若注射TRH后除0.5h外，还分别在1及1.5h取血测定TSH，其峰值约在1或1.5h时出现。TRH兴奋试验较其他动态功能试验省时、安全、影响因素少，又可同时完成TSH基础水平测定，在病变部位的诊断上有较大意义。现认为是甲状腺功能紊乱的临床生化检测项目中最有价值和可靠的。

㈢其他方法

⒈基础代谢率（basicmetabolic rate，BMR)测定BMR早年曾广泛用于甲状腺激素功能紊乱的诊断，但影响因素众多，不可靠，现已少用。

⒉自身抗体检测现已肯定某些甲状腺功能紊乱与自身免疫反应有关。多数弥漫性甲状腺肿伴甲亢病人血清中存在多种抗甲状腺细胞成分的自身抗体，包括长效甲状腺刺激物（long-acting thyroid stimulator，LATS)、甲状腺刺激免疫球蛋白（thyroid-stimulating immunoglobulin，TSI)等。其中TSI除可保护LATS免受血清中相应抗体中和外，本身亦可和TSH竞争与胞膜上受体结合，产生持久TSH样作用，约在95％的Graves病人中可检出。检测TSI可用于其他方法无法确诊的Graves病的辅助诊断，也用作评估疗效和预后的指标。

⒊血清rT₃测定前面甲状腺激素代谢中已介绍，rT₃为T₄在外周组织脱碘的产物，虽然生物活性很低，但其代谢慢，血清浓度男女间无差异，有人主张检测血清rT₃用于甲状腺功能紊乱的诊断及疗效评估。正常人血清rT₃浓度参考范围为0.6-0.77nmol/L（40-50ng/dl)。甲亢者rT₃明显升高，平均可达103ng/dl；甲减者大多开云app安装不了怎么办 伴有rT₃下降，特别是胎儿及新生儿，T₄主要代谢为rT₃，下降更明显。但影响rT₃水平的因素较多，很多非甲状腺功能紊乱疾病、酸碱失调、多种药物均可改变血清rT₃水平。因此其诊断价值尚有待进一步证实。

表12-2小结了常见甲状腺功能紊乱时，主要临床生化检测的改变，供参考。

表12-2　常见甲状腺功能紊乱主要临床生化检测所见

*　以TSH为观察指标