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实验动物科学:第三节 带病理模型性状的突变株

一、常用的突变品系(一)肌萎缩症(Dystrophia Muscularis简称dy)小鼠或称肌失营养症即后肢瘫痪小鼠该鼠与人类有相似的肌萎缩症状,其dy/dy大约出生两星期可见后肢拖地,表现有进行性肌衰弱和广泛性的肌萎缩。病鼠出生时是活的,但只有少数病鼠能存活10周以上,无繁殖…

一、常用的突变品系

(一)肌萎缩症(Dystrophia Muscularis简称dy)小鼠或称肌失营养症即后肢瘫痪小鼠

该鼠与人类有相似的肌萎缩症状,其dy/dy大约出生两星期可见后肢拖地,表现有进行性肌衰弱和广泛性的肌萎缩。病鼠出生时是活的,但只有少数病鼠能存活10周以上,无繁殖力。但已证明dy/dy 雌鼠的卵巢移植到正常雌鼠体内是具有生殖能力的。由于雌本基本不育。因交配无能,且母性不好,一般和留杂合型,如雄鼠与正常雌本交配有困难,可人工受精,也可卵巢移植。常用的有REJ129/dy后肢偏瘫小鼠。

(二)肥胖症(Obese,简称ob)鼠

肥胖症鼠有肥胖小鼠(Obese Mice)和肥胖大鼠(Obese Rat)。肥胖小鼠体重可达60克,这种小鼠无生育力,表现为单纯胖而不伴有糠尿病。纯合体大约在四周龄时即可识别出,此时其增重加速,很快可达到正常同窝鼠体重的3倍。中等程度的摄食过度可使其几乎不太活动,但在幼年时其血糖和免疫活性胰岛素并不明显增加,5~6月龄以后,肥胖趋向稳定,胰岛素和葡萄糖水平上升,这些小鼠不受外来胰岛素的影响,但节制食物可增加对胰岛素的敏感性以及延长其寿命。所有的雌鼠均无生殖力。卵巢和子宫萎缩,若坚持节制饮食,则雄鼠偶尔能够繁殖。Langerhans岛的增生与胰岛素分泌增加有关,肾小球发生肾结节状脂肪玻璃样病变,在电镜下可见了其局限于肾小球膜和基膜的内皮面。肥胖小鼠的皮下、后腹膜和性腺的脂肪增多,这是脂肪细胞数目增多和体积增加的结果,因此被称为肥大性一增生性肥胖症。

这种小鼠的肥胖症与人类的肥胖症很相似。利用这种小鼠曾进行了许多有益于肥胖症的生化、病理、激素及药物治疗等的研究。因为这种鼠无生育力,所以必须用杂合子交配以保持此基因。

Ob/+和+/+很难区别,表现完全一样,用其交配要花费很长时间才能辨别。这种突变小鼠的维持很困难。若节制饮食使体重下降,则其维持种系的效果不好,亦可从肥胖鼠的卵巢取卵子移植于+/+鼠进行繁殖。

除ob突变型外,后来又发现ad即成年肥胖和糖尿症(Adult obesity and diabetes)。ad/ad型的肥胖症体重相当于正常鼠的两倍,与ob/ob型一样,通常不育,7-10周龄时表现出高血糖和糖尿症。

在新西兰小鼠中也表现一种肥胖症叫NZO(New ZealandObese)。该鼠通常具有生殖能力,所有的小鼠均发生肥胖,但脂肪沉积主要是在腹内,于2~4月龄时即可发现脂肪沉积,最终达到总体重的70%,高血糖不明显,但胰岛素的水平升高。在快速增重期间,食物的摄入量明显的增加。

此外,还有一种肥胖Fatty,基因符号为fa,肥胖同时有糖尿病,受孕率低。日本KK小鼠也发生肥胖。

从小鼠的肥胖症知道,肥胖症有不同的遗传型。这对研究人类肥胖症的一系列问题颇有助益。

(三)侏儒症(Dwarf Mice,简称dw)鼠或称矮小畸形鼠

这种畸形又称垂体性侏儒症(Pituiary Dwarfism),因为其缺乏脑下垂体前叶的生长素和促甲状腺激素,故使生长发育障碍。纯合子dw/dw小鼠在12~13月龄时即可被识别,它表现为短尾和短鼻,到成熟年龄时,其体积约为同窝正常鼠的1/4,8周龄时体重为8~10克,尽管多数能存活到成熟期,但雄鼠和雌鼠均无生殖力,可出现继发的粘液性水肿。给病鼠食入垂体前叶碎片可以使生长速度基本正常。

由于该鼠无生育能力,两性均不育,所以只能用杂合子把基因保留下来,这样只能得到25%的矮小畸形鼠于,9月鼠龄时将正常垂体移植到这种鼠的肾脏,在雄鼠可长大到近于正常小鼠体形并可繁殖(但在雌鼠收不到效果,原因不明),繁殖结果如下:

这种突变型小鼠在内分泌研究上有较大用处,如对“生长素”等进行分析研究等。

(四)糖尿病(Deabetes,简称db)鼠

由Hummel等(1966)最先报导,它是由单隐性突变基因引起,自发于Jackson实验室的近交系小鼠(C57BL/Ks),该基因(db)与肥胖(ob)不是等位基因,尽管它们的表现型特征相似,db/db基因鼠的第一个表现是当病鼠到3~4周龄时,腋和腹股沟皮下组织出现脂肪的异常沉积,此时血糖升高,从200mg/100ml血以下的正常水平上升到一年龄时的682mg/100ml血(平均为563.2mg/100ml血)。雌鼠无生殖力,但其卵巢移植到其它鼠后仍能恢复生殖活性。多数鼠不能存在到8个月以上,但若在病的早期节制饮食则可延长其生命。

临床症状包括肥胖、高血糖、糖尿、蛋白尿、烦渴、多尿,最后可因酮尿而死亡。死后变化包括胰岛细胞中具有很少β颠粒和胰管肿胀。Like(1972)描述了db/db小鼠肾小球的变化,在外形上与同龄正常小鼠的一样,但比后者大得多,小鼠到了糖尿病发病年龄时,肾小球膜变化更加明显,外周基层持续增厚,并生有许多小结,还认为多尿可能是高血糖对肾小球产生利尿作用的结果。

(五)骨骼硬化症(Ostepetrosis,简称op)鼠

发生于侏儒症(dwarf)小鼠。这个隐性基因(op)位于第12号染色体上。大约10日龄时(op/op)即可识别出,其头呈圆顶状,脚短,门齿缺如,主要的骨骼缺陷是骨重建不良造成的,在出生前后6周最明显、随着小鼠的成长,骨形成减速,重建时骨的消除与形成的速度几乎相等,因此症状表现比较微,病鼠的破骨细胞较同窝正常鼠为小,酸性磷酸酶出现于整个细胞,而不是仅集中在破骨细胞和骨头的界面上。

op/op小鼠的长骨受到的影响最大,至少www.lindalemus.com/kuaiji/在出生后的6个月里,骨髓腔闭合,出现原始的海棉骨,病鼠的骨片似乎比同窝正常鼠密实,当病鼠到6~10月龄时骨髓腔重新出现,并充满正常的造血成分,其中巨核细胞的数目增多。与其它骨硬化突变体不同,它们不伴随色素异常,因此不同于小眼畸形(Microphthalmia)mi/mi;和灰色-致死(Grey-Lethal)gl/gl小鼠。op/op突变体生存的时间较长,骨骼的病变可随小鼠的成长而消失,在骨骼病变消除前,骨基质形成和甲状腺滤泡旁细胞水平的比率大幅度下降。

由于病鼠骨质生长异常,骨质硬,骨髓腔消失,所有骨骼都硬化,并伴有无齿症。因此往往在同窝仔鼠中发现死亡仔鼠。第二窝才出现断奶后死亡的小鼠无牙齿,系因不能吃食而死亡,但于断奶后喂软饲料可保留下来。op为隐性基因,无齿型发生于肥胖型父母,第二代出现无齿。正常时上下颌骨有牙齿的主要发点,骨硬化症时有生长牙齿的生发点,但因骨质硬而不能长出。这种鼠的病变的与人类大理石骨病相似。

治疗方法有:

1.联体生活(Parbiosis):可使部分动物得到治疗,一个月可治愈。

2.骨髓移植(Bone Marrow Grafts):对人类用此种方法。此病病因不明,病人造血机能发生变化。此种动物可用作研究人类骨髓硬化症的模型。

(六)显性斑点(Dominant Spotting)突变贫血鼠

因为斑的大小是指白斑(White Spotting)大小,所以缩写为W。正常时是小写ww,当呈WW时则表现出贫血。在W处有五个等位基因,任何两个等位基因都可引起严重的大红细胞性、发育不全性贫血,同时引起肝脏造血功能障碍。贫血的严重性受环境和基因型影响。可出现不同类型的突变体,如W/+,Wv/+,Wv / Wv,W/ Wv,W/WJ,WJ,WN等。这些突变体均无生育力,表现为黑眼,白色。

WW出生后只能存活几天,当有修饰基因存在时,则Ww呈部分显性,可出现90~98%白斑;如无修饰基因存在,则呈现纯白,但为黑眼;如有一些修饰基因存在可出现不同程度的花斑。W是一组复等位基因,如Wv的v是Viable(活)的意思。Wv Wv可活到成年,为白色、黑眼,通常是不育的,偶然表现出有限的生育力,其红细胞只有正常的半数,与人类贫血相似。

用于造血系统研究的突变小鼠有:

1.W突变(Dominant Spotting)小鼠

⑴W/ Wv:遗传性贫血小鼠,能活到成年,如WBB6F1/J-W/Wv小鼠。

⑵+/+:非贫血小鼠,红细胞计数正常,如Wwww.lindalemus.com/rencai/BB6F1/J-+/+小鼠。

⑶W/W:遗传性贫血小鼠,造血干细胞正常,是造血微环境发生缺陷的小鼠。

⑷W/Wa:遗传性贫血小鼠,造血微环境正常,是造血干细胞发生缺陷的小鼠。

2.an突变(Hentwig′s Anemia)小鼠。

大红细胞性贫血,贫血严重程度随遗传背景不同而异,妊娠的第12天开始发生的造血功能缺陷,伴有白细胞减少症。

3.f突变(Flexed-Tail)小鼠:

高铁红细胞性贫血,贫血变化是由于胎儿肝脏造血障碍所致,因此出生时即发生贫血。此种小鼠,表现为尾弯曲。

4.JO(Joundice)突变小鼠,妊娠第14天出现贫血,出生后几小时出现黄疸,新生期常因脑受损、黄疸、胆红素毒血症或缺氧症而死亡,血循环中出现小网状红细胞和有核红细胞。

5.ha(Hemolytic Anemia)突变小鼠:新生期溶血性贫血,多于妊娠14天时出现。新生期黄疸,多数死于出生后的一周内。

6.Sph(Spherocytosis)突变小鼠:有溶血性贫血、球形红细胞症、胆红素过多血症,出生后短期内死亡。

7.Sla(Sex-Linked Anemia)突变小鼠:表现为轻度贫血、网状红细胞症、骨髓缺乏。两性生长均受阻,但能存活。

8.dm(Diminutive)突变小鼠:dm/dm鼠体小、尾短且扭曲,肋骨和骶骨前脊椎增加,脊椎畸形,肋骨节融合,大细胞性贫血。

9.Ts(Tail-Short)突变小鼠:Ts/Ts小鼠常死于子宫中,到妊娠的第8天,表现为尾短且扭曲以及其他骨骼异常,生前贫血以及卵黄囊造血障碍,贫血还可导致其它异常。

(七)白内障(Catarct,简称Cat)突变鼠

这是显性遗传,10月龄至14周龄时晶状体混浊,还会发生晶状体液化和核的上超咬合。当Cat呈杂合状态时出现白内障。这种性状在一般情况下很容易观察到,可作为眼科的动物模型。

(八)无脾(Asplenia,简称As)突变鼠

该鼠脾脏完全缺如,它作为一个遗传性疾病出现于显性半肢畸形的杂合子小鼠。这些小鼠已被广泛应用于脾脏功能的研究,也是研究中医中药的重要动物模型,还是研究血吸虫病的良好实验材料。

(九)灰色致死(Grey-Lethal,简称Gl)突变鼠

gl/gl突变鼠除显纯灰色外,很主要的性状是生长障碍,出现14天后即比正常为小。牙不萌、形态不正常、牙齿不钙化。肢体长骨不正常。一般死于22~30日龄,利用其骨骼系统的障碍,有人用作锶的代谢研究。

(十)视网膜退化(Reinal Degeneration,简称rd)突变鼠

此种病鼠与人类的色素性视网膜炎相似,人类的色素性视网膜炎也是一种遗传病,呈现进行性视网膜硬化,有色素沉着及视网膜血管闭锁萎缩。人类这种病例很难取得标本进行病理等研究,而动物模型则提供了极为理想的实验材料,还可进行其它一系列研究。

(十一)淡化致死基因(Dilte-Lethal,简称aL)突变鼠

dLdL除淡化的性状外,还有惊厥、瘫痪,大约死于生后三星期。后来有人发现这种病的苯丙氨酸氢氧酶的活性大大下降,因此此模型相似人类的苯酮尿病。

(十二)针尾(Pintail,简称Pt)突变鼠

当Pt+杂合状态就呈现显性突变性状,见削短与卷曲的尾巴,且椎间盘逐龄产生快速退化,这就类似人类的椎间盘突出症,可用于这方面研究。

(十三)少趾症(Hypodactyly,简称Hd)突变鼠

该鼠两前肢有足趾各2个,两后肢有足趾各4个。雄鼠少趾症同时出现精子缺乏(OIigospermia)。雌鼠生育力正常。少趾与精子缺乏相关共存是一个有兴趣的现象。裸鼠亦有类似情况。无毛时生育力低下,其中关系尚未搞清。可能与多型性(Pleomorphic)基因或伴性(Sexlinkage)基因相关。只见于小鼠和大鼠,原因不明。

(十四)高血压突变型大鼠(Hypertension Rat)

高血压大鼠生育力强,对寿命也明显影响,可养13-14个月,Okamoto培育了许多亚系,以SHR最为名贵。

SHR(Spoataneously Hypertensive Rats)即自发性高血压大鼠,是由Okamoto和Aoki选育成功的。正常大鼠收缩压110-120mmHg,开始用♂145-175mmHg×♀130-140mmHg作为亲代,以后兄妹交配。育成的高血压大鼠出生后5周血压可达150mmHg,而成年雄鼠的血压达200mmHg,其特点是高血压自发率为100%,血压平均170-180mmHg,最高达200mmHg,并有高血压性心血管病变。繁殖时每代都要选血压高的动物(高于180mmHg)作为繁殖鼠种。

(十五)癫痫突变型大鼠(Audiogenic Seizures声源癫痫发作)

用铃响声刺激会旋转起舞数秒钟,然后一侧倒地发作癫痫,与人类癫痫相似。可用此种鼠作动物模型来研究人类癫痫病。中国医学科学院生理研究所和北医均有饲料。

二、其他突变品系

经过长期选育,还培育出很多其它突变品系动物,如无T细胞小鼠,无B细胞小鼠,无T、B细胞小鼠,无K细胞小鼠,无T、B、K细胞小鼠,无巨噬细胞小鼠,无毛大鼠,无毛豚鼠,无毛(但有胸腺),BN(Brown Norway)棕色小鼠,Long Evans头部毛斑如包头巾、基因型为hh的大鼠和基因型hhaa、尾基部有黑色毛的大鼠,Sherman大鼠等突变品系动物,都已广泛应用于肿瘤、免疫、造血等的研究。

此外还培育了一些专供色素、骨骼、代谢、皮毛、视觉和造血等特殊医学研究需要的突变株,如:

色素:bg、Moblo、Mobr、Modp、Moto、S、P、ru、Wv、Ay。

骨骼:bp、Sm、T。

代谢:fm、ob、Ay。

皮毛:hr、hrrh、nu。

视觉:Ir。

造血:Sla、Wv。

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