由于细胞表面标志、单克隆抗体以及基因工程技术的应用,发现越来越多的膜表面分子和蛋白分子属于Ig超家族,主要包括T细胞、B细胞识别抗原受体及其信号转导分子,免疫球蛋白重链和轻链,MHC抗原及相关分子,免疫球蛋白Fc段受体,某些细胞因子受体,与神经系统功能和粘附有关的分子,某些粘附分子和分化抗原等(表3-1)。
表3-1 免疫球蛋白超家族的组成(举例)
成 员 | 分子量(kDa) | Ig结构域类型 | 人染色体 定 位 | 主要功能 |
C1 C2 V | ||||
识别抗原和信号转导 | ||||
Igμ重链 | 4 - 1 | 14q32.33 | 识别抗原 | |
Igγ重链 | 52~58 | 3 - 1 | 14q32.33 | 识别抗原 |
Igδ重链 | 3 - 1 | 14q32.33 | 识别抗原 | |
Igε重连 | 4 - 1 | 14q32.33 | 识别抗原 | |
Igα重连 | 52~56 | 3 - 1 | 14q32.33 | 识别抗原 |
Igκ重连 | 24 | 1 - 1 | 2p12 | 识别抗原 |
Igλ重连 | 24 | 1 - 1 | 22q11.12 | 识别抗原 |
Ig-α(CD79a) | 47 | (一个Ig结构域) | mIg复合体成分,信号转导 | |
Ig-β(CD79b) | 37 | (一个Ig结构域) | mIg复合体成分,信号转导 | |
TCRα链 | 45~60 | 1 - 1 | 14q11.12 | 识别MHC/多肽复合物 |
TCRβ链 | 40~50 | 1 - 1 | 7q32 | 识别MHC/多肽复合物 |
TCRγ链 | 45~60 | 1 - 1 | 7p15 | 识别MHC/多肽复合物 |
TCRδ链 | 40~60 | 1 - 1 | 14q11.2 | 识别MHC/多肽复合物 |
TCRγ链 | 25~28 | - 1 - | 11q23 | TCR信号传导 |
TCRδ链 | 20 | - 1 - | 11q23 | TCR信号传导 |
TCRε链 | 20 | - 1 - | 11q23 | TCR信号传导 |
续表1
成 员 | 分子量(kDa) | Ig结构域类型 | 人染色体 定 位 | 主要功能 |
C1 C2 V | ||||
MHC抗原及相关分子 | ||||
MHCⅠ类抗原α链 | 44 | 1 - - | 6p21.3 | α1、α2结合肽片段, α3结合CD8 |
MHCβ2m | 12 | 1 - - | 15q21-q22 | 稳定MHCⅠ类分子α链 |
MHCⅡ类抗原 α链 | 32~34 | 1 - - | 6p21.3 | α1结合肽片段,α2结合CD4 |
MHCⅡ类抗原 β链 | 29~32 | 1 - - | 6p21.3 | β1结合肽片段,β2结合CD4 |
MHCⅡ类抗原 γ链 | 30 | (属IGSF) | 参与Ⅱ类抗原功能 | |
CD1 | 43~49 | 1 - - | 1q22-q23 | TCRγ/δ限制成分? |
Qa/TL重链 | 48 | 1 - - | (小鼠) | TCRγ/δ限制成分? |
免疫球蛋白Fc段受体 | ||||
polyIgR | 100 | - 1 4 | 1q31-q42 | 多聚Ig受体(肝细胞上 polyIgR是HBV受体) |
FcγRⅠ(CD64) | 70 | - 3 - | 1q23-q24 | IgG Fc高亲和力受体 |
FcγRⅡ(CD32) | 40 | - 2 - | 1q23-q24 | IgG Fc低亲和力受体 |
FcγRⅢ(CD16) | 50~70 | - 2 - | 1q23-q24 | IgG Fc低亲和力受体 |
FcεRⅠα链 | 25 | - 2 - | 1q23-q24 | IgE Fc高亲和力受体 |
FcαR(CD89) | 60 | - 2 - | (尚未鉴定出) | IgA Fc受体 |
细胞因子受体 | ||||
M-CSFR(C-fms) | 165 | -4 1 | 5q33.2-q33.3 | 细胞因子受体 |
(CSF-1R)(CD115) | ||||
SCFR(C-kit)(CD117) | 145 | -4 1 | 4q31-3 | 细胞因子受体 |
IL-1RtI(CDw121a) | 82 | - 3 - | 2q12 | 细胞因子受体 |
IL-1RtⅡ(CDw121b) | 68 | - 3 - | 2q12 | 细胞因子受体 |
IL-6R(CD126) | 80 | - 1 - | 细胞因子受体 | |
G-CSFR | 150 | - 1 - | 细胞因子受体 | |
PDGFR | 180 | - 4 1 | 5q31-q32 | 细胞因子受体 |
FGFR | 130 | (3个Ig结构域) | 细胞因子受体 | |
gp130(CDw130) | 130 | (属IGSF) | 细胞因子受体 | |
VEGFR | (7个Ig属结构域) | 细胞因子受体 | ||
粘附分子和分化抗原 | ||||
CD2 | 50 | - 2 - | 1p13 | LFA-3(CD58)配体 |
CD4 | 55 | - 1 2 | 12pter-q12 | 结合MHCⅡ类抗原 |
CD7 | 40 | - - 1 | 17q25 | T细胞活化 |
CD8α链 | 34 | - - 1 | 2p12 | 结合MHCⅠ类抗原 |
CD8β链 | 30 | - - 1 | 2p12 | 结合MHCⅠ类抗原 |
CD19 | 95 | (2个Ig样结构域) | B细胞活化 |
续表2
成 员 | 分子量(kDa) | Ig结构域类型 | 人染色体 定 位 | 主要功能 |
C1 C2 V | ||||
CD22(MAG类似物) | 130/140 | - 5 - | B细胞粘附 | |
CD28(同源二聚体) | 90 | - - 1 | 2q33-q34 | T细胞活化,结合CD80 |
CTLA-4(CD28类同物) | - - 1 | 2q33-q34 | 活化CTL | |
PECAM-1(CD31) | 140 | - 6 - | 粘附 | |
CD33 | 67 | (2个Ig结构域) | 19q13 | 髓样细胞粘附? |
CD48(www.lindalemus.com/wszg/blast-1) | 41~45 | - 1 1 | 1q21-q23 | B细胞粘附,结合CD2 |
ICAM-3 (CD50) | 124 | - 5 - | LFA-1配体 | |
ICAM-1(CD54) | 80~114 | - 5 - | 1q | LFA-1配体(鼻病毒受体) |
LFA-3(CD58) | 40~65 | - 2 - | 1p13? | CD2配体 |
CEA(癌胚抗原)(CD66e) | 175~200 | - 2~6 1 | 19q13.1-q13.2 | 粘附作用? |
B7/BB1(CD80) | 60 | (2个Ig结构域) | B细胞活化抗原,结合CD28 | |
B7-2(CD86) | 80 | (2个Ig结构域) | 活化T细胞,结合CD28 | |
Thy-1(CDw90) | 17.5~18.7 | - - 1 | 11q23 | T细胞活化和粘附 |
CD96(TACTILE) | 160 | (3个Ig结构域) | T细胞激活 | |
ICAM-2(CD102) | 60 | - 2 - | LFA-1配体 | |
VCAM-1(CD106) (血管细胞粘附分子-1) | 110 | - 7 - | VLA-4配体 | |
MRC OX-2 | 41~47 | - 1 1 | 3 | |
妊娠特异性蛋白 | 54~72 | - 3 1 | 19q13.2-13.3 | 粘附作用? |
α1BgP(血清α1胆汁糖蛋白) | 63 | - 5 - | (与CEA结构相似) | |
BMLP(基底膜连接蛋白) | 44.5~48.5 | - - 1 | 粘附 | |
脊髓灰质炎病毒受体(PVR)与神经组织细胞粘附及其它功能有关 | 67 | - 2 1 | 19q | V区与PV结合 |
NCAM(CD56)(神经细胞粘附分子) | 97~220 | - 5 - | 11q23 | 神经细胞粘附 |
NCAM-L1(神经细胞粘附分子-L1) | 200 | - 6 - | (小鼠) | 轴索成束和延长,神经元的移行 |
MAG | 67/72 | - 5 - | (大鼠) | 髓鞘形成中轴索和神经胶质的相互作用 |
(大鼠髓鞘磷脂相关糖蛋白) 外周髓磷脂糖蛋白(po myelin protein) | 28~30 | - - 1 | (大鼠) | 使髓鞘质紧密 |
从表3-1中可以看出,不同组Ig结构域的类型和数目有以下特点:
(1)识别抗原和信号转导组中,Igμ、γ、δ、ε和α重链各含1个V区,3~4个C1区;Igκ、λ轻链各含1个V区和1个C1区;TCRα、β、γ和δ链各含1个V区和1个C1区;CD3γ、δ和ε链只含1个C2区(CD3ξ和η链结构与IGSF无同源性)。
(2)MHC抗原及相关分子只含1个C1区,Qa/TL或CD1与β2m组成异源二聚体与MHCⅠ类抗原结构相似,MHCⅠ类分子α1、α2结构域,MHCⅡ类分子α1、β1结构域具有多态性,但其结构不属于IGSF。
(3)免疫球蛋白Fc受体基因均定位于1号染色体,除polyIgR外,其余IgFc受体的Ig结构域为2~3个C2区。
(4)IL-6Rα链、gp130和G-CSFR的胞膜外结构除N端各含有1个C2样区外,靠近胞膜侧各有一个红细胞生成素受体超家族结构域,此外,还有2~4个纤粘连素结构域。
(5)与神经组织细胞粘附有关的粘附分子中绝大多数含有5个或6个C2区。
(一)Ig超家族的结构特点
Ig超家族成员均含有1~7个Ig样结构域,每个Ig样结构域约含70~110个氨基酸残基。其二级结构是两个各含3~5个反平行β折叠股所形成的β片层(anti-parallel β-pleated sheet)平面,每个反平行β折叠股由5~10个氨基酸残基组成,β片层内侧的疏水性氨基酸起到稳定Ig折叠的作用。大多类结构域内有一个垂直连接两个β片层的二硫键,组成二硫键的两个半胱氨酸之间约含55~75个氨基酸。少数Ig结构域如CD2、LFA-3第1个结构域,PDGFR第4个结构域,CD4第3个结构域等缺乏二硫键。肽链这种球形结构的折叠方式称为免疫球蛋白折叠(Ig fold)。
图3-1 人Igλ轻链多肽的折叠(示意图)
不同IGSF分子穿膜区结构差异较大,Thy-1缺乏胞浆部分,通过一个GPI锚连接在细胞膜上,而PDGFR胞浆区含有543个氨基酸残基,并具有酪氨酸激酶的结构。除CD4第一个结构域和N-CAM分子外,Ig超家族中的一个结构域通常由一个外显子所编码。有些Ig超家族成员的基因连锁在一起,如Thy-1,N-CAM,CD3γ、δ、ε链的基因在11q23。Ig Fc段受体FcγRⅠ、FcγRⅡ、FcγRⅢ和FcεRⅠα链基因在1q23-q24。
根据IGSF结构域中Ig折叠方式、两个半胱氨酸之间氨基酸残基的数目以及IgV区或C区同源性的程度,IGSF结构域可分为V组、C1组和C2组。
图3-2 免疫球蛋白超家族V组、C1组和C2组(举例)
1.V组 V组结构域的两个半胱氨酸之间含有氨基酸数量较多,约65~75个氨基酸残基,2个β片层区共有9个反平行β折叠股,www.med126.com比C1、C2组多一对β折叠股。许多IGSF分子具有V组结构,如IgH链和L链V区,TCRα、β、γ、δ链V区,CD4V区,CD8α、β链V区,CD28、CTLA-4、CD7、Thy-1、pIgR和分泌型IgA中分泌成分N端四个结构域,CEaN端第一个结构域,M-CSFR、SCFR和PDGFR靠近胞膜的结构域等。
2.C1组 又称C组。C1组结构域中二个半胱氨酸之间约含50~60个氨基酸残基,有7个β折叠股,如IgH链和L链C区(γ、δ和α链的CH1~CH3或μ和ε链的CH1~CH4),TCRα、β、γ、δ链C区,MHCⅠ类分子重链α3结构域,β2m、MHCⅡ类分子α2和β2结构域,CD1、Qa 和TL分子靠近胞膜结构域等。
3.C2组 又称H组。C2组结构域的氨基酸排列类似V组,但形成二硫键的两个半胱氨酸之间所含氨基酸残基数约为50~60,有7个β折叠股,这种结构介于V组和C1组之间,如CD3γ、δ和ε链,CD2和LFA-3(CD58),pIgR靠近胞膜结构域,FcγRⅠ、FcγRⅡ、FcγRⅢ、FcεRⅠα链、FcαR、ICAM-1,CEA第2至7个结构域,IL-6R、M-CSFR、G-CSFR、M-MAG、SCFR、PDGFR第1至4个结构域,与神经系统相关的分子N-CAM、N-CAM-L1、MAG、Po、F3、NILE、TAG1等以及CD22、CD48、α1-BgP分子等。某此IgH链中CH2和CH3可有8个β折叠,在这种情况下,其中一个β折叠股只有3个氨基酸残基。
在V、C1和C2三组中,有些Ig超家族成员之间的同源性要大于该组中平均的类似程度,如在V组中IgV、TCR-V、和CD8V结构域;C1组中IgC、TCR-C、MHC-C结构域;C2组中CD2和LFA-3,NCAM、NCAM-L1和MAG,PDGFR、M-CSFR和SCFR,这些同源性较高的成员它们的功能往往也很相似。
(二)Ig超家族的功能特点
Ig超家族的功能是以识别为基础,因此又称为识别球蛋白超家族(cognoglobulin superfamily)。Ig折叠形成一个紧密的球状结构,提供了与不同球状结构多肽或化学基团粘附的部位,使之获得不同的生物学功能。IGSF很可能最早起源于原始的具有粘附功能的基因,通过复制和突变衍生形成了识别抗原、细胞因子受体、IgFc段受体、细胞间粘附分子以及病毒受体等不同的结构域。IGSF识别的基本方式有以下几种。
1.IGSF和IGSF相互识别 IGSF分子相互识别中有嗜同种的相互作用和异嗜性相互作用两种形式。(1)嗜同种的相互作用(homophilic interaction):如相同神经细胞粘附分子(NCAM)之间的相互识别,血小板内皮细胞粘附分子-1(PECAM-1,CD31)的相互识别。(2)异嗜性相互作用(heterophilic interaction),如CD2与LFA-3,CD4与MHC Ⅱ类分子的单态部分(α2和β2),CD8与MHCⅠ类分子的单态部分(α3),PolyIgR与多聚Ig,FcγRⅠ(CD64)、FcγRⅡ(CD32)、FcγRⅢ(CD16)与Ig Fc段,FcεRⅠ与IgE Fc段,FcαR(CD89)与IgA Fc段,CD28与B7/BB1(CD80)等之间的相互识别。
2.IGSF和integrin相互识别 如ICAM-1(CD54)、ICAM-2(CD102)、ICAM-3(CD50)与LFA-1(CD11a/CD18),VCAM-1(CD106)与VLA-4(CD49d/CD29)之间的相互作用。
3.IGSF和其它分子的相互识别 包括TCR识别MHCⅠ类或Ⅱ类分子与抗原复全物,细胞因子受体识别细胞因子等。
免疫分子的命名根据不同的角度往往有不同的归类和命名,图3-3归纳了人白细胞分化抗原(CD)、粘附分子(AM)、免疫球蛋白超家族(IGSF)、细胞因子受体(CKR)、补体受体(CR)以及主要组织兼容性复合体抗原(MHC)等免疫分子命名的相互关系。
(1)A表示CD命名范围中的粘附分子,如CD49a/CD29、CD49b/CD29、CD49c/CD29、CD49d/CD29、CD49e/CD29、CD49f/CD29、CD51/CD29、CD11a/CD18、CD11b/CD18、CD11c/CD18、CD41/CD61、CD51/CD61、CD49f/CD104、CD2、CD4、CD8、CD28、CD31、CD50、CD54、CD56、CD58、CD80、CD102、CD106、CD62L、CD62P、CD62E、CD15、CD15s、CD44等。
(2)B表示CD命名范围中属IGSF结构的分子,如CD79a、CD79b、CD1、CD64、CD32、CD16、CD115、CD117、CDw121a、CDw121b、CD126、CDw130、CD2、CD4、CD7、CD8、CD19、CD28、CD31、CD48、CD50、CD54、CD58、CD66e、CD80、CDw90、CD96、CD102、CD106、CD56等。
(3)C表示粘附分子中属IGSF结构的分子,无CD编号,如MHCⅠ类和Ⅱ类分子。
(4)D表示CD命名范围中,具有粘附功能且属于IGSF结构的分子,如CD2、CD4、CD8、CD28、CD31、CD50、CD54、CD56、CD58、CD80、CD102、CD106等。
(5)有CD命名的CR有CR1(CD35)、CR2(CD21)、CR3(CD11b/CD18)、CR4(CD11c/CD18)和C5aR(CD88),其中CR3和CR4属于粘附分子中整合素超家族成员。
(6)有CD编号的CKR有CD115~CDw130;属于IGSF结构的CKR有CD115、CD117、CDw121a、CDw121b、CD126、CDw130、G-CSFR、PDGFR和VEGFR等。
图3-3 免疫分子命名的相互关系