儿科主治医师《答疑周刊》2018年度第22期刊

肾病综合征

合并症

由于本病的显著病理生理改变，再兼以治疗措施的影响如使用皮质激素等；本病常发生某些合并症，使病情进一步复杂、加重，甚至导致死亡。常见者叙述如下：

1.感染 是本病中最常见的合并症，也是本病死亡的主要原因，本病易发生感染的原因有:①体液免疫功能低下（如IgG自尿中丢失、合成减少、分解代谢增加，致血中IgG下降)；

②常有细胞免疫功能异常；③补体系统的改变，尤其是B因子自尿中丢失而影响调理功能；

④转铁蛋白和锌结合蛋白自尿中丢失影响免疫调节及淋巴细胞功能改变；⑤蛋白质营养不良；⑥水肿致局部循环障碍，易发生皮肤感染；⑦常应用皮质激素、免疫抑制剂。

细菌性感染既往以肺炎球菌感染为多见，近年杆菌亦见增加。可发生于呼吸道、泌尿道、皮肤，以及腹膜。患儿对病毒感染亦较敏感，尤其在接受皮质激素、免疫抑制剂治疗时，当并发水痘、带状疱疹时病情常更为严重。

此外长期应用皮质激素、免疫抑制剂者还应注意体内结核病灶的活动或播散以及真菌感染。

2.高凝状态及血栓、栓塞合并症 可发生于周缘血管，肾静脉，肺部血管。

肾病状态时此类合并症是由于:①肝脏合成有关凝血的物质增加；②抗凝血酶Ⅲ自尿中丢失；③血浆纤溶酶原活性下降；④高脂血症时血黏稠度增加，血小板聚集加强；⑤皮质激素的应用促进高凝；⑥利尿剂的应用，血液浓缩。

3.钙及维生素D代谢紊乱 NS时低钙血症久为临床所知。由于血白蛋白下降可致总钙水平测定下降。近年注意到还有游离钙之下降。此因本病有显著的维生素D代谢改变而致。NS时血中维生素D结合蛋白（VDBP相对分子量为59000)自尿中漏出，体内维生素D不足，影响肠钙吸收，使血钙下降；此外长期应用皮质激素（尤其是超过3个月)这些都进一步加剧维生素D和钙代谢紊乱。于生长迅速的小儿时期这些变化尤为显著。故对病程长、激素耐药、频复发、长期应用激素的患儿宜补充维生素D。

4.低血容量 部分血容量低，即使血容量不低者，也因低白蛋白血症、血胶体渗透压低故其循环系统呈一不稳定状态，在某些诱因下也易导致低血容量，表现为血压偏低、姿势性低血压、口渴、甲床血循环差、偶出现低血容量休克。

5.急、慢性肾功能减退

急性肾功能减退:本病中并发急性肾功能减退，可由以下原因引起：

（1)急性间质性肾炎:可由于合成青霉素、速尿、非固醇类消炎药及某些中草药引起。

（2)部分MCNS可因严重的肾间质水肿和（或)大量蛋白管型阻于亨利袢导致近端肾小管和鲍氏囊中静水压力增高、肾小球有效滤过压下降而致。

（3)原病理改变基础上又附加了严重的肾小球病变，如原MPGN或MN者可再并发大量新月体形成。

（4)由血容量减少至肾前性氮质血症或合并肾静脉血栓形成而导致短期内肾功能减退。

逐步进展的慢性肾功能减退，伴或不伴高血压时，应考虑为或原病变基础上向或增生硬化性转变，或合并间质、血管病变。

诊断

凡临床表现符合前述四大特点者，即可临床诊断为肾病综合征。上述四大特点中以大量蛋白尿和低白蛋白血症为诊断的必需条件。再结合病史、体检、临床化验除外继发者即诊为原发肾病综合征。

对原发肾病综合征依第一节中“肾小球疾病的临床分类”之标准进而区别为单纯型或肾炎型；再依激素治疗效应区分为激素敏感、耐药。

正如前述所言，肾病综合征作为一种临床状态，它实际上包括了病因不同、病理改变各异的多种原发或继发性肾小球疾病，它们虽都具有前述四大特点，但其临床过程、药物治疗效应及预后不一，因此肾脏组织形态检查近年已成为临床诊断的一个重要补充，它对于病情的判断、治疗方案的选择及预后判断上都起了重要作用。现就有关肾病时病理诊断中的几个问题简介如下：

1.小儿肾病综合征时肾穿刺检查的适应证 鉴于小儿肾病综合征中主要为微小病变引起且激素敏感，故通常于诊断后即开始激素治疗而不需肾活检，仅于激素耐药、多次复发、激素依赖时或病程中有急剧的病情变化而怀疑有间质肾炎、新月体形成时；或出现缓慢的肾功能减退时始行活检。此外由全身疾患引起的继发性肾病（如狼疮肾炎、紫癜肾炎)，当需了解其组织学分型以确定治疗方案时也应行肾活组织检查。

2.正确和全面评价病理检查在肾病诊断中的意义 如上述病理检查虽对肾病的诊断具有重要的意义，有时是决定性的意义，但评价其所获结果时应注意其局限性，现举例如下：

（1)临床表现和病理所见虽有一定的相关性，但临床诊断和病理诊断不能互相取代。如单纯型肾病虽多属MCNS，但其他病理类型也可表现为单纯型MCNS；另一方面，MCNS虽多为激素敏感，但少数也可耐药。

（2)鉴于活检取材有限，故早期可被漏诊。

（3)病理检查对病因判断虽有一定参考价值，但鉴于一种病因可致多种病变，而同一病变又可由多种不同病因引起，故病因常需结合其他检查全面分析而定。

（4)病理改变于病程中可有所发展或转变，故一次活检仅能反映当时的组织病理改变。

治疗

肾病综合征的治疗从发病的角度考虑可从三个方面入手:一是直接针对其原因，这是控制疾病的根本措施，如由免疫复合物引起者应针对其相关的抗原和机体产生的抗体，但由于NS发病机制并未阐明，故特异的针对病因的治疗仍有困难。二是干扰发病过程中的炎症和非炎症介质系统如针对补体、血小板活化因子、毒性氧自由基、血栓素等，使用其相应的拮抗剂、抑制剂。三是对症处理。

临床上目前主要是以肾上腺皮质激素为主的综合治疗。

1.肾上腺皮质激素（以下简称激素) 是目前小儿原发肾病综合征的首选药，虽大部分患儿敏感，但部分患儿呈勤复发、依赖或抵抗。激素治疗肾病的确切机制尚不十分明确，可能通过以下多个环节起作用:一是直接抗炎作用[可能是由于其直接受体效应，或通过影响中性白细胞或（和)单核细胞及其相应的介质]。二是免疫调节作用，激素对机体细胞免疫和体液免疫均有抑制作用，但在人体一般需超常规剂量，才能出现此种效应。三是利尿作用，此与其对GFR和肾小管功能的影响有关。

（1)初治:初治时的目的应有三个方面，即尽快使肾病缓解，尽量减少其后可能的复发，尽量少不良反应。为达上述目的，初治中强调早治、足量、一定的疗程。

疗程长短与其预后是否有关，但疗程长则势必激素显示之副作用严重。我国通常采用6～9个月的方案。

临床上初治者给予泼尼松治疗，常分两个阶段:①诱导缓解阶段:足量泼尼松1.5～2mg/（kg·d)（按身高的标准体重)最大剂量60mg/d，分次口服蛋白转阴后巩固2周，一般足量不少于4周，最长8周。②巩固维持阶段:以原足量两天量的2/3量，隔日晨顿服4周，如尿蛋白持续阴性，然后每2～4周减量2.5～5mg维持；至化0.5～1mg/Kg时维持3个月，以后每2周减量2.5～5mg至停药。总疗程一般为6～9个月。

（2)复发时的治疗:文献报道25%复发者有自发缓解倾向（尤当伴感染，而后者可被控制时)。复发后应不迟于第5天即应开始投药治疗（而不应待出现水肿)。复发病例对激素之效应一般同初时之效应。开始给予激素后之疗程各家意见不一，有主张缓解后即可改隔日用药，维持4周即可。对频繁复发或激素依赖者则疗程应较长，维持化0.1～0.5mg/Kg隔日用药，甚至1年，或加用免疫抑制剂。

（3)激素耐药者的治疗:当患儿临床出现耐药时应首先考虑有无激素用量不足而影响其疗效，其次应考虑有无其他因素，并给予相应处理。

对激素足量8周治疗不缓解者应尽可能行肾穿刺，依其病理形态确定下一步治疗方案。即使无条件行穿刺检查者也不宜一味延长足量分次服用激素的时间而应逐步减量改为隔日长期用药或（和)换用环磷酰胺等免疫抑制剂，部分病例仍可获最终缓解。

2.免疫抑制剂的治疗 适用于激素耐药、激素依赖以及出现严重激素不良反应者。

（1)环磷酰胺:可延长缓解期、减少复发，对频复发者疗效优于激素依赖者；对激素耐药者可改善患儿对激素的效应。口服剂量每天2.0～2.5mg/Kg，疗程8～12周，总剂量≤200mg/Kg，一年内一般不予以第二疗程的治疗。其近期毒副反应有胃肠道反应（恶心、呕吐)、肝功能损伤、脱发、骨髓抑制、出血性膀胱炎和对细菌和病毒感染的易感性，其远期不良反应是对性腺的影响，尤其是对男性可致不育症。近年还常采用静脉冲击治疗，尚无统一方案。

（2)苯丁酸氮芥:能减少复发，多用于频复发和依赖者，用量为每天0.15～0.2mg/kg，疗程8～10周，累积量＜12mg/kg，不良反应与环磷酰胺相似，还有报道发生白血病和实体瘤者，此外偶有发生抽搐者，故有惊厥既往史者慎用。

（3)环孢素A：一般用药3～5mg/（kg·d)，需经常监测血药浓度，以调整剂量。疗程一般6个月左右。最令人嘱目的是肾毒性作用。急性肾毒性作用呈肾前性氮质血症，此为功能性可逆性改变。长期慢性肾毒性则肾有组织结构改变，表现为肾间质纤维化、细胞浸润、肾小管萎缩。临床表现为高血压、高尿酸血症、钠潴留、高血钾、肌酐清除率下降。除肾毒性外还可表现有多毛、龈增生、低血镁、血碱磷酸酶增高。

（4)吗替麦考酚酯（霉酚酸酯):是近年开发的一种新型免疫抑制剂，初用于器官移植，近年已扩展至治疗狼疮肾炎、血管炎等，应用于肾病综合征者已见诸报道。口服吸收好，其剂量目前尚无规范方法，成人0.75～1.5g/d。其不良反应有胃肠道症状、感染、白细胞减少，偶见血尿酸增高、高血钾、肌痛或嗜睡。

（5)雷公藤多苷:剂量每天1mg/Kg，最大量300mg/d，分3次服用，疗程一般3～6个月。不良反应有白细胞减少，胃肠道反应，皮肤色素沉着，此外还可能对性腺有一定影响，表现为月经紊乱、闭经，男性精子活动及数量减少。

3.其他药物治疗

（1)血管紧张素转换酶抑制剂：鉴于此类药物有助于缓解肾小球内高血压，缓解肾小球高滤过高灌注，减轻蛋白尿。有人报道用于肾病综合征的辅助治疗，可使蛋白尿有一定程度的减少。用时应注意其毒副反应:高钾血症、白细胞减少、皮疹、发热、间质等。

（2)水肿：肾病时水肿显著常需使用利尿剂。常用氢氯噻嗪口服，无效者则选用强有力的袢利尿剂如呋塞米（速尿)、利尿时应注意失钾及血容量改变。顽固水肿、血容量偏低者可应用低分子右旋糖酐、多巴胺、酚妥拉明，继之给予呋塞米治疗。

（3)肾病活动伴高凝者应给予肝素、抗血小板聚集药治疗。

（4)肾病时之高脂血症，属继发之病生理改变，且肾病缓解后高脂血症即自行恢复。但近年注意到高脂血症对心血管及肾之不利影响，也有作者对肾病长期不能缓解而呈持续高脂血症者除饮食控制外主张应用降脂药。

4.肾病时膳食中蛋白摄入量的问题 鉴于肾病时尿中长期丢失大量白蛋白，又需考虑小儿生长发育的需要，故膳食中应有适量的蛋白补充。但近年注意到过高的食物蛋白摄入于肾病状态未缓解时似无补于血浆白蛋白的升高，而仅是尿中排出更多蛋白，且有可能由于蛋白质过度负荷，而造成肾小球的损伤。有些作者认为1.5～2.0g/（Kg·d)为宜，此量可维持正氮平衡。所供蛋白质应以高生物价的动物蛋白（乳、鱼、蛋、禽、牛肉等)为宜。