具有抗MRSA活性的碳青霉烯类新化合物的合成与抗菌活性研究

敏感金葡球菌：60a—e MIC50、MIC90值均低于万古霉素；60a—e MIC90值高于泰能，但低于美罗培南；a的抗菌作用最强，抗菌作用的强弱依次为a＞b＞d＞e＞c。

　　耐药金葡球菌： lang=EN-US>60a—e MIC50值均低于泰能、美罗培南，但高于万古霉素；a、b的MIC90值低于泰能、美罗培南，高于万古霉素；c、d、e MIC90值与美罗培南相当，但优于泰能．抗菌作用的强弱依次为b＞a＞d＞e＝c。

　　大肠敏感菌：60a—eMIC90、MIC50值均高于泰能、美罗培南，抗茵作用强弱依次为c＞d＞a＞e＞b。
　　大肠耐药菌：60a—eMIC90，MIC50值均高于泰能、美罗培南，抗菌作用强弱依次为c＞d＞a＞e＞b。
　　绿脓敏感菌：60a—c MIC90，MIC50值均高于泰能、美罗培南，抗菌作用a＞b＞c。
　　绿脓耐药菌：60a—c MIC90，MIC50值均高于泰能、美罗培南，抗菌作用a＞b＞c。
　　肺炎球菌：60a—c MIC90，MIC50值均低于泰能、美罗培南及万古霉素，a，b MIC50值远高于对照药。
　　肠球菌：60a、b MIC50值与泰能、美罗培南、万古霉素相当；a、bMIC90值远低于泰能、美罗培南，但高于万古霉素，60c的抗菌作用弱，抗菌作用a＞b＞c．

　　从以上结果可以看出：
　　1．对敏感金葡球菌，60a—e抗菌作用优于美罗培南及万古霉素，但低于泰能；对耐药金葡球菌的抗菌作用，a、b优于泰能、美罗培南，比万古霉素稍弱；c、d、e与美罗培南相当，优于泰能。
　　2．60a—e对大肠杆菌，绿脓杆菌无论敏感菌和耐药菌抗菌作用均弱于泰能、美罗培南；c抗大肠杆菌作用最好，a抗绿脓杆菌作用最强。
　　3．60a—c抗肺炎球菌作用优于泰能、美罗培南、万古霉素，a、b抗菌作用强于c。
　　4．抗肠球菌作用，a、b与泰能、美罗培南、万古霉素相当。a、b对泰能、美罗培南耐药的肠球菌(美罗培南的抑菌浓度(256ug／m1)的抗菌作用强于泰能、美罗培南，低于万古霉素。

　　(三)结果讨论：

　　1．结构与抗菌活性的关系
　　(1)60a侧链l，3，4—具有抗MRSA活性的碳青霉烯类新化合物的合成与抗菌活性研究具有抗MRSA活性的碳青霉烯类新化合物的合成与抗菌活性研究噻二唑的5—位为2—吡啶取代，60b为苯基取代：　　　　　　60a抗MSSA、大肠杆菌、绿脓杆菌、肠球菌活性比60b稍强，但抗MRSA活性比60b稍弱，两者活性差别不大。
　　(2)60d与60e同为酰胺基取代，60d为乙酰胺基，60e为丙酰胺基：
　　抗MSSA、MRSA、大肠杆菌活性，60d均大于60e，说明碳链延长抗菌活性降低；与60a、60b相比，其抗菌活性均弱于后两者，说明酰胺基取代比杂环取代抗菌活性降低。
　　(3)60c为甲基取代：
　　除抗大肠杆菌活性强于其它化合物外，60c活性均为最弱。说明烷基取代，抗菌活性降低。

　　2．新化合物60a、b抗菌活性与对照药的比较
　　在合成的新化合物中，60a、b的活性最强，将其抗菌活性与对照药泰能、美罗培南、万古霉素进行比较：

Strains	Vancomycin／60a,b	Meropenem／60a,b	Imipenem／60a,b
MSSA	16倍	16倍	1倍
MRSA	0.5倍	4倍	16倍
S.p.(S)	16倍	32倍	16倍
S.p.(R)	2倍	8倍	2倍
E.f.(S)	1倍	2倍	1倍
E.f.(R)	0.5倍	32倍	16倍
E.coli.(S)	32倍	-	-
E.co1i.(R)	32倍	-	-
P.a. (S)	8倍	0.125倍	0.25倍
P.a.(R)	8倍	0.125倍	0.5倍

(1)对MSSA抗菌活性明显优于万古霉素及美罗培南16倍；与泰能相等。
　　(2)对MRSA抗菌活性略弱于万古霉素；明显优于美罗培南4倍及与泰能16倍。
　　(3)对肺炎球菌敏感菌抗菌活性明显优于万古霉素和泰能16倍，优于美罗培南32倍；对肺炎球菌耐药

菌抗菌作用明显优于万古霉素和泰能2倍，优于美罗培南8倍。
　　(4)对肠球菌敏感菌抗菌活性与万古霉素和泰能相等，是美罗培南2倍；对肠球菌耐药菌抗菌活性略弱

于万古霉素，明显优于美罗培南32倍及与泰能16倍。
　　(5)抗革兰阴性菌作用明显弱于美罗培南；但对绿脓杆菌显示有一定的抗菌活性，与泰能的抗菌作用

相比差别不大。

　　从以上结果可以看出，合成的碳青霉烯类新化合物60a、60b抗革兰氏阳性菌活性除MSSA弱于泰能外，

对MRSA、肺炎球菌、肠球菌活性均强于泰能和美罗培南。与临床上的抗MRSA抗生素—万古霉素相比，对

MSSA、肺炎球菌活性强于万古霉素，抗MRSA、肠球菌活性比万古霉素稍弱。经过进一步的生物学性质的研

究和结构改造，有望开发成为抗MRSA的新一代碳青霉烯类抗生素。

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