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关键词： 帕金森病；电刺激；丘脑；苍白球；底丘脑核
摘要：随着立体定向技术及电刺激装置的迅速发展，脑深部电刺激治疗帕金森病作为一种非破坏性的功能性治疗方法，在国外逐渐发展成熟，并被认为是目前最理想的治疗方法之一。本文就脑深部电刺激治疗帕金森病的现状作一简要综述。
Treatment for Parkinson’s disease with deep brain electrostimulation
Abstract：Along with the rapid devlopments of stereotactic operation and electrostimulation devices,the treatment for Parkinson’s disease with deep brain electrostimulation,as a sort of non_destructive functional cure,is becoming gradually mature abroad,and is regarded as the idealest therapy at present ,The status of treatment for Parkinson’s disease with deep brain electrostimulation was reviewed concisely here.
Key words：Parkinson’s disease;electrostimulation;thalamus;globus pallidus;subthalamic nucleus
1电刺激术治疗帕金森病(PD)简史
深部脑刺激(DeepBrainStimulation,DBS)的临床应用已有近30年的历史，最先只是应用于顽固性疼痛的治疗。在50年代脑立体定向神经外科开展的初期，神经外科医师就在术中采用电刺激技术对脑深部结构进行电生理学定位，以避免毁损时伤及脑重要结构，同时也获得了电刺激对病人影响的临床资料，他们发现对伴有震颤的运动障碍性疾病，低频刺激可诱发或加重震颤，当刺激频率超过100Hz时则可抑制震颤及运动障碍。在丘脑毁损术中，神经外科医师常采用高频电刺激抑制震颤的方法，以确定控制震颤的最有效靶点。60年代后，脑深部组织电极埋藏刺激系统研制成功。法国Benabid医师在作丘脑切开术前用高频刺激(100～180t/s)来测定手术毁损范围时，发现高频刺激可使PD症状改善，而无需作永久性的破坏。最初，他只用于治疗震颤，至1992年已治疗了100例PD及原发性震颤患者，其中80％以上的患者震颤得到了良好控制。仅5％左右出现了轻度的副作用。其中大部分均无丘脑切开术后出现的神经元损害的症状，且疗效持久[1]。1972～1975年Bechereva等[2]先后报道了他们应用电刺激术治疗PD等运动障碍性疾病的研究结果，表明DBS能有效地控制PD的震颤症状。80年代初，Brice和Lellan[3]等报道应用慢性DBS治疗多发性硬化患者的震颤及肌张力增高等取得满意效果后，许多作者[4～6]相继报道了应用DBS治疗PD的方法及临床效果。这些作者均认为，丘脑电刺激术较丘脑毁损术方法简便、效果肯定、无复发。但随着临床研究的进一步深入，发现丘脑DBS仅对震颤有效，对其它症状无效，而震颤只是PD的一种症状，故不能满足病人全部要求。新近研究提示PD患者有自底丘脑核(Subthalamicnucleus,STN)至苍白球(Globuspallidus,GP)间的纤维兴奋过强的现象，因此认为高频刺激STN或GP也将对PD治疗有效。最近,Limousin[7],Tronnier[8]和Ghika[9]等分别报道了电刺激STN及GP治疗PD的效果，结果发现可以改善PD的所有症状，且能扭转左旋多巴引起的副作用并可大大减少其用量。目前，电刺激术基本可代替经典的射频毁损性手术，国外此疗法已日臻完善，在PD治疗方法中占据重要地位。
2刺激定位选择
70～80年代初，脑深部电刺激术治疗PD的部位选择差异较大，但都是围绕丘脑核团进行的。1972～1975年Bechereva等先后报道了他们应用电刺激脑深部结构治疗PD等运动障碍性疾病的结果，但当时作者没有详细介绍电极埋藏技术以及刺激的靶点等情况。随后，Ohye[4]应用微电极刺激丘脑腹中间核(Ventralintermediatethalamicnucleus,VIM)，并对其进行了电生理学方面的观察研究后认为，VIM核是电刺激治疗PD的最理想靶点。采用立体定向技术，可以精确定出这一靶点的位置。随后，Hirain[5],Andy[6]等将刺激电极埋入VIM，施行高频电刺激治疗后均满意地抑制了PD震颤，进一步证实了VIM成为PD电刺激理想靶点的可靠性，但同时发现，一旦停止刺激6～28h后震颤又出现。1987年Benabid等报告了慢性高频刺激VIM可以获得持久疗效。从此，该作者及Blond等[10]先后对大宗PD病人进行了应用慢性丘脑电刺激术治疗，并经过2年以上随访，发现有效率为88％以上。但同时发现，丘脑VIM电刺激术治疗PD存在以下不足：(1)仅对震颤和强直有效，对运动迟缓无作用；(2)双侧症状患者需行双侧微电极植入术，手术创伤较大，并增加了潜在感染的可能性；(3)对左旋多巴致运动障碍无效。近年来，随着对基底节功能和解剖生理的进一步认识，发现苍白球、底丘脑核和PD性运动障碍密切相关，毁损苍白球或底丘脑核均可明显改善PD运动症状，故许多作者选择了苍白球前部[11]、苍白球后外侧部[12]、STN等[13]作为刺激的靶点。结果证明，不仅改善了震颤和强直症状，也明显缓解了PD的运动迟缓或运动不能等症状，同时发现双侧GP或STN刺激仍较安全。近来有关这方面内容临床报道越来越多，但长期效果还需进一步观察。我们认为，对不同类型的PD患者应选择不同的靶点治疗，即以震颤为主的PD患者，宜用VIM作为刺激的靶点，而对既有震颤，又有运动迟缓或左旋多巴致运动障碍的患者最好选用GP或STN作为刺激的靶点。
3刺激方法及参数
脑深部电刺激术多选用埋藏式电刺激系统，此系统一般由植入电极、连接导线至皮下接收器及电刺激器3部分组成。病人在局麻下安装立体定向头架，行头颅CT或MRI扫描确定刺激的靶点(VIM、GP或STN)。然后在立体定向仪引导下将电极植入到刺激的靶点，并将电极暂时固定于骨孔处，与皮下接收器、导线及电刺激器相连接。术中先进行试验性刺激，观察效果，调整刺激参数，直到震颤完全消失。术后3～5d连续治疗，如参数稳定，效果显著，即永久固定电极于骨孔处，并通过导线将刺激器植入同侧锁骨下窝等处。
对刺激参数的选择多数学者[14,15]报道为：频率100～250Hz，强度0.25～3.75mA，波宽200～400μs。Brice报告了最适宜刺激频率是75～150Hz，强度0.5～1.0mA，波宽为200～400μs。他认为低于这一刺激水平者则作用很小，他采用这一刺激参数刺激5min后可使患者的震颤完全控制。Benabid等认为最佳频率在185Hz，其优良率可达88％以上。Deiber的研究结果证明，刺激频率在130～185Hz为有效刺激，低于100Hz为无效刺激。可见刺激参数因人而异，且随着刺激时间的延长，电极周围脑组织纤维化，阻抗增加，应逐渐增加刺激强度。并且一定要结合临床效果，调试出适合每位患者的最适刺激参数。
4刺激的作用机理与效果
脑深部电刺激术治疗PD的作用机理目前尚难肯定，一般认为由于电极的植入，首先是电极的直接干扰(可能是暂时性脑组织水肿致轻微毁损作用)抑制了核团的电生理活动。Caparros_lefebvre发现电极植入早期并不进行刺激时，震颤也得到了明显的抑制，但3～5天以后震颤又出现，从而初步证实了这一点。以后由于高频电刺激，局部脑组织兴奋性改变，神经传导受抑制，切断了导致PD震颤的神经传导环路，因而很好地抑制了PD症状。但刺激的作用是由电流弥散直接刺激神经细胞引起，还是通过其它因素偶联效应，目前尚不清楚。Cooper[17]认为运动障碍的缓解是由于脑深部刺激引起中枢神经系统抑制机制的增加所致。最近研究还发现[18]，高频刺激STN后PD症状改善与纹状体Glu、DA、SP等神经递质的相互作用有一定关系。但其确切机理还有待于进一步研究。
一般认为脑深部电刺激术与丘脑或苍白球切开术具有同等的治疗效果。但研究发现，前者较后者更为可取，尤其是苍白球或STN电刺激更适合于老年人、重症病人、双侧病变病人以及多巴胺能药物引起的运动障碍病人等，而且不会带来严重的并发症。Blond报道14例VIM核的DBS治疗，9例(64％)震颤完全消失，11例(78％)功能改善。Benebiol报道46例DBS，62％病人震颤消失，88％明显改善。Benabid等[16]对2例严重PD患者进行STN刺激术，结果发现2例病人在刺激过程中肌强直和运动不能症状明显好转，肢体活动明显增大，灵活性提高。术后8个月随访，PD样症状消失，并彻底改善了多巴胺药物所致的“开－关”现象。最近Limonsin等[17]对伴有严重强直－运动不能型3例PD施行双侧STN刺激术，结果2例病人双侧僵直及运动不能症状明显缓解，肌张力障碍消失，且没有发现与刺激有关的并发症。故作者认为，STN高频电刺激术将是严重PD患者治疗的首选方法，并可能为运动迟缓和运动不能性PD治疗带来新的希望。Siegfried等[12]对3例严重PD患者施行双侧苍白球腹后外侧核电刺激治疗，术后症状立即消失，随访1年无复发，并已恢复正常生活，左旋多巴用量较术前减少50％以上。近来Lacono等[11]对1例左旋多巴治疗无效并伴有严重“开－关”现象的PD患者进行苍白球前部慢性电刺激治疗，发现同侧80％以上症状好转，对侧症状几乎完全消失，术后较术前减少药量75％。该作者认为苍白球前部慢性刺激术治疗PD有双侧肯定效果，且损伤小，并发症少。Ghika等[9]报道7例药物不能治疗的严重PD患者，对其行双侧慢性苍白球刺激术治疗，结果运动症状和生活能力改善50％以上，运动不能改善80％以上，2例震颤症状完全消失，其余均明显好转。该作者亦认为双侧苍白球植入DBS，安全性大，效果肯定，其最大优点是不进一步增加运动障碍等并发症。总之，无论是VIM、STN或GP的DBS治疗，刺激指标均可随病情的自然进展或药物的作用而进行调整，从而确保了对患者长期疗效的稳定性。这是DBS疗法优于毁损术的重要因素。
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