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【摘要】 目的 探讨新辅助口服优福啶（UFT）+同期超分割放疗对中晚期食管癌近、远期疗效的影响。方法 对术前临床分期为Ⅱ、Ⅲ期，无放化疗、手术禁忌证的147例食管癌患者进行分组研究。研究组51例，术前口服UFT350mg/m 2 ·d，连续2周，同时进行超分割放疗，每次剂量1.5Gy，每日2次，总剂量30Gy，放疗结束2～4周后手术。对照组96例，术前未作治疗。对两组病例近、远期疗效进行比较分析。结果 研究组、对照组根治性切除率分别为86.27%、69.79%;研究组的肿瘤分期、术后局部复发率较对照组显著性降低;手术时间、术中出血量、术后第1日胸腔引流量、术后并发症两组无明显差异。研究组中的3、5年生存率分别为53.25%、36.87%，对照组3、5年生存率分别为43.49%、25.37%。两组的K-M生存曲线差异无显著性（P=0.1001），但研究组中获得缓解的患者较未缓解者显著性提高（P=0.0206）。结论 口服UFT+同期超分割放疗能降低肿瘤分期、局部复发率，提高近期疗效;对长期生存率的提高尚不明确，但获得缓解的患者能显著性提高远期生存率。
关键词 食管肿瘤 外科学 化学治疗 放射治疗 新辅助治疗
The application study of neoadjuvant chemoradiotherapyfor locallyadvancedesophageal carcinoma
【Abstract】 Objective To explore the efficacy of oral uracil and tegafur（UFT）concurrent with hyperfractionˉated radiation（HRT）followed by surgery for advanced esophageal carcinoma.Methods 147patients fitted the eligiˉbility criteria were treated oral UFT（350mg/m 2 ·d）with concurrent HRT1.5Gy twice a day to a total dose of30Gy followed by surgery（group A）or immediately surgery（group B）.The efficacy of two treatment gro ups was analyzed.Results The radical resectability of group A and group B were86.27%and69.79%.The tumor stage and postoperˉative local recurrence rate of group A were significantly lowerd.There were no significant differences in operative releˉvant factors and accumulative survival rate between two groups.The accumulative survival rate of patients who achieved partial and complete pathological response was significantly increased.Conclusion Oral UFT concurrent with HRT followed by surgery was feasible and its efficacy was promising，especially in partial and complete pathological response cases.The3，5-year survival benefit remains to be assessed in large well-designed randomized trials.Key words esophageal neoplasm surgery chemotherapy radiotherapy neoadjuvant therapy
手术切除是食管癌的主要治疗手段，随着现代外科的进步，围手术期处理手段的提高，食管癌切除率较前增加，手术并发症逐渐减少，近期疗效较好;但5年生存率仍在20%左右，远期疗效难以令人满意。近年来对食管癌采取综合治疗获得了一定的效果。新辅助同期放化疗国内外文献报道日益增多，且成为综合治疗模式之一，但具体用法和剂量不统一，对生存影响报道不一。我院从1997年2月～1998年12月对一批中晚期食管癌患者进行术前放化疗的前瞻性研究，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 1997年2月～1998年12月收治147例中晚期食管癌，全部病例均经上消化道造影、内窥镜检查，且经活检组织病理学确诊，术前临床分期为Ⅱ、Ⅲ期。其中93例行胸部、上腹部CT检查。全组合并高血压7例，慢性支气管炎6例，糖尿病5例，冠心病3例，肝炎后肝硬化1例。术前检查全组病例无放化疗和手术禁忌证。在患者及家属知情同意下，有51例接受术前放化疗，其余96例直接手术治疗。二组其余临床资料见表1。
1.2 治疗方案
1.2.1 研究组 前胸、后背二野垂直对穿超分割放疗，每次剂量1.5Gy，每日2次，间隔≥6h，总剂量30Gy。在放疗过程中口服UFT350mg/m 2 /d，连服2周。放疗结束2～4周后手术。
1.2.2 对照组 术前未治疗，直接手术。
1.3 统计学方法 采用SPSS11.5软件包。两组手术时间、术中出血量、术后第1日胸腔引流量差异进行t检验，发生率差异进行χ 2 检验，Kaplan-Meier法绘制病人生存曲线，应用log-rank法比较生存曲线的差异性。
2 结果
2.1 研究组毒性反应 41例在放化疗中出现胃肠道反应，其中轻度恶心、呕吐（1～3次/日）18例，中度恶心、呕吐（4～6次/日）13例，轻度腹泻5例;骨髓抑制引起白细胞减少<3×10 9 /L和/或血小板<70×10 9 /L7例，经过对症及集落刺集因子等治疗，以上副作用在术前恢复正常。术前放化疗过程中食管癌溃疡穿孔1例，急诊行食管癌姑息性切除术。
2.2 手术及术后并发症 手术径路:根据肿瘤部位及术者的习惯选择右颈、右胸、腹三切口;左颈、左胸二切口;左后外开胸。消化道重建方式:胃食管颈部或胸顶吻合。根据术中肉眼所见有无肿瘤残留及术后病理检查切缘是否干净将手术分为:根治性切除术、姑息性切除术、单纯剖胸探查术。具体情况见表2。表1 研究组与对照组的临床资料 （略）
2.3 术后病理情况 研究组中有7例食管肿瘤全部消退，13例仅见散在少量肿瘤病灶，我们将这二类病理反应的病人归为缓解组;其余29例见肿瘤只有少许变化，或有大片肿瘤病灶，将其归为未缓解组。根据AJCC1997版TNM临床病理分期标准，两组术后病理分期见表3。
2.4 术后治疗及随访情况 对照组行姑息性切除术及剖胸探查术的30例患者有24例在术后接受放疗。研究组中有2例失访，对照组中有8例失访，随访率93.20%，中位随访时间31个月。研究组与对照组局部复发分别为12例、40例，二组差异有显著性。二组生存曲线（见图1），术前放化疗中缓解组与未缓解组的生存曲线（见图2）。术前放化疗组有1例，术后8个月出现截瘫，经MRI检查排除肿瘤转移、外伤等原因，考虑为严重晚反应组织放疗损伤。 表2 研究组与对照组的手术、术后并发症（略）表3 研究组与对照组术后病理分期（略）
3 讨论
食管癌是我国常见恶性肿瘤之一，目前有肯定疗效的单一治疗手段是手术和放疗。无论单一手术或放疗，远期疗效均较差，原发灶的复发和远处转移是影响长期生存的主要原因。尽管国外有学者报道扩大食管癌根治性切除、三野淋巴清扫术可使食管癌患者5年生存率提高至40%左右，但这种术式只对T 3 N 1 M 0 的患者有效，且临床尚未证实其有较好的远期疗效 ［1］ 。通过多学科综合治疗来提高远期疗效是可行方案，目前综合治疗模式有多种，疗效尚不统一。积极治疗就会取得较好疗效，是食管癌治疗的观点 ［2］ 。新辅助同步放化疗是综合治疗模式之一，理论优点:放疗减少或清除外侵的肿瘤，缩小肿瘤体积，有利于手术切除，提高切除的根治性;放化疗削弱癌细胞的活力，减少可能因手术操作引起的转移和种植;化疗对放疗有增敏作用;放化疗消灭微转移灶，提高远期疗效。由于这些优点，国内外学者对食管癌新辅助同步放化疗进行较深入地研究，其对生存影响争议较大 ［3～5］ ，目前最常使用方案 是以5-氟尿嘧啶、顺铂、泰素帝等药物为主化疗，同时进行分割放疗，剂量30～45Gy。5-氟尿嘧啶多以静脉穿刺置泵，24h持续静滴，有一定并发症、不方便、花费多、生活质量下降。研究也发现，几种药物联合化疗，由于毒性较大，作用未必比单药好 ［5］ ，且新辅助同步放化疗有增加围手术死亡率的危险 ［6］ 。术前口服喃福啶、优福啶等的5-氟尿嘧啶前体合并放疗在直肠癌应用较多，尽管直肠癌与食管癌病理类型不同（我国直肠癌多为腺癌、食管癌多为鳞癌），但口服优福啶治疗食管癌取得较好的疗效亦有个案报道。我们采用术前超分割放疗，同时口服优福啶方案治疗中晚期食管癌。研究组患者术前放化疗所引起胃肠道反应、食管炎等副作用轻，经对症治疗多能耐受。骨髓抑制所引起白细胞及血小板下降经积极治疗短期内可恢复，不影响手术时机。有一例溃疡性食管癌在术前治疗过程中出现穿孔，急诊行食管癌姑息性切除术，得以解救，术后追加放疗，存活21个月。我们认为此方案患者依从性好，毒副作用轻，在超分割放疗期间便于管理。研究组患者均在放疗结束后2～4周手术，术中发现肿瘤经过辅助治疗有不同程度消退，食管床及纵隔胸膜只是轻度充血、水肿，无明显胸膜粘连，食管解剖分离能够顺利 进行。从手术时间、术中出血量、术后第一日胸腔引流量三项指标与对照组相比无明显差异，量化说明放疗结束后2～4周是手术较佳时机，此方案辅助治疗对手术操作所造成的影响不大。为了减少吻合口瘘发生率，研究组消化道重建，食管胃吻合多位于颈部，少部分在胸顶，远离放疗野，减少对食管残株的影响。对吻合在颈部者，我们常规在吻合口下方1～2cm将胃壁与胸膜顶固定数针，一方面减少吻合口张力，另一方面若出现吻合口瘘，漏出液局限于颈部，便于治疗。
大剂量照射对晚反应组织的损伤大，持续较小的分次剂量可使晚反应组织的放射损伤降低。超分割放射治疗可使肿瘤细胞非同步化再分布的机会增多，具有自身增敏作用。一般来说30Gy的照射剂量，脊髓完全可以耐受，但是本组1例患者术后8个月出现截瘫，经MRI检查排除肿瘤转移、外伤等原因，考虑放疗引起脊髓损伤，这可能与人群的不均质性有关。因此在超分割放疗时也应加强对脊髓受照区的防护。
我们研究表明，此方案的新辅助治疗能显著的提高食管癌根治性切除率，降低局部复发率，这与新辅助治疗降低肿瘤病期有关，这一研究结果与其它的新辅助治疗方案相符 ［5，6］ 。研究组中的3、5年生存率分别为53.25%、36.87%，对照组3、5年生存率分别为43.49%、25.37%。从中可以看出新辅助治疗对提高中、晚期食管癌长期生存有一定的作用。但是两组的Kaplan-Meier生存曲线经logrank检验显示差异无显著性（P=0.1001），我们分析可能有以下几个原因:（1）研究样本小，差异的显著性尚未体现出来。（2）对照组中食管癌姑息性切除及剖胸探查的病例有80%术后接受放疗，延长了对照组这部分患者生存时间。（3）术前口服UFT+超分割放疗不能提高长期生存率。产生这一现象的具体原因有待于我们进一步研究。
我们根据术后病理结果对研究组作分层分析，发现术前放化疗的效果与肿瘤的生物学行为有关，大体类型为蕈伞型有较高的缓解率，溃疡型和缩窄型缓解率低，其中2例缩窄型对术前放化疗的反应最差。缓解组与未缓解组Kaˉplan-Meier生存曲线经log rank检验差异有显著性（P=0.0206）。从中可以看出，术前对新辅助治疗的疗效准确评估至关重要。术前若能正确的断定肿瘤已完全缓解而无区域淋巴结及远处转移的病人，对这些患者就无需再手术治疗;对未缓解患者，即使手术远期疗效亦较差，需要选择更合理的治疗模式，或调整术前放射剂量，改变化疗方案来提高缓解率，以利于长期生存。对这一要求临床资料及解剖影像学如食管造影、CT的敏感性和特异性均不高，内窥镜下超声、PET有较高的应用价值，但因价格昂贵限制了在临床普及。Brown ［7］ 等研究认为上消化道内镜对缓解情况、预后判断有一定的价值，若结合活检则能提高其准确性，但不能改变治疗方案。
综上所述，术前口服UFT+超分割放疗能降低食管癌的病期，提高根治切除率和局部控制率，不增加手术风险，但对长期的生存率的影响有待于进一步证明。
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