关键词：血栓 

　　1  心血管疾病的定义
　　在工业化社会中，心血管疾病是慢性致残和早逝的最常见原因。在男、女性中超过癌症50%以上，虽然术语“心血管”涉及心脏的血管，但心血管疾病常常意味着动脉循环缺血性疾病的开始，在此过程中病理性血栓形成,阻塞外周循环、心和脑的血管。因此，心血管疾病可能涉及外周动脉阻塞性疾病，冠状动脉疾病或脑血管疾病。
　　外周动脉阻塞性疾病包括中等大小血管如颈动脉的狭窄，伴有中风或跛行。跛行是动脉粥样硬化引起小腿、大腿或臀部渐进性，短暂的疼痛，随运动而诱发，随休息而缓解。冠状动脉疾病或冠脉血栓形成意味着冠状动脉中血栓阻塞并引起组织坏死。冠状动脉疾病本身能以稳定或不稳定心绞痛或急性心肌梗塞而存在。脑血管疾病包括短暂的缺血性发作或脑血管意外或中风。所有中风的85%由脑血管血栓形成，血管缺血和随之神经组织梗塞而引起［1］。
　　2  心血管疾病的病理生理
　　2.1  动脉血栓斑块  初始斑块：Ⅰ型和Ⅱ型： 所有人不论种族和性别，在20岁左右中等大小的动脉内膜出现局部的增厚。它的起因或损伤的形成是多因素的，见表1。
　　表1  初始斑块的机制（略）
　　大量炎症事件，包括感染，机械损伤，饮食习惯和吸烟能损伤内皮细胞。损伤最大的是在动脉的分支处，偏斜处和激烈湍流结构处。受损的内皮细胞分泌P-选择素，E-选择素，细胞内粘附分子(ICAMs)和血管细胞粘附分子(VCAMs)，诱导单核细胞游走，滚动并粘附到内皮表面。单核细胞穿过内皮，活化并作为巨噬细胞移居在内皮下。巨噬细胞摄取与血管基质蛋白如胶原和纤维蛋白原结合的脂蛋白。载脂吞噬细胞或泡沫细胞形成脂质局部收集器，是显微镜下可见的Ⅰ型斑块或肉眼可见的Ⅱ型斑块。脂质的量和类型可能受血浆脂质平衡的影响，如血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高导致斑块中危险的氧化型LDL-C浓度较高。
　　2.2  斑块的成熟型(Ⅲ型和Ⅳ型)  初始脂质—吞噬细胞相互作用，随后伴随平滑肌细胞和纤维母细胞增殖。结果细胞外纤维结缔组织开始取代正常内皮。同时，当吞噬细胞死亡时，脂质淤积在细胞，在细胞外基质内形成Ⅳ型斑块。脂质包裹在纤维结缔组织内。更多单核细胞被招募，它们携带着脂质如氧化型LDL-C，有丝分裂原如血小板—获得性生长因子(PDGF)，刺激平滑肌和纤维母细胞生长，并促进结缔组织生长。血小板被招募到斑块表面粘附的小血栓处。局部凝血酶活化刺激血小板使斑块生长和形成永存的血栓。
　　2.3  成熟、脆弱斑块(Ⅴ型和Ⅵ型)  50岁前，促成斑块几何学中等大小的动脉如冠状动脉上覆盖汇合的斑块。斑块聚积物是妨碍动脉显影的原因，可作为潜在脆弱斑块的标志。动脉造影不能鉴别稳定或不稳定(脆弱)的斑块，即使一种新工具，磁性回声影像可能能够看到损伤者拟似心脏病或中风的斑块。易脆的斑块由纤维帽腔中分离的富含脂质核心组成。除了外围存在单核细胞，吞噬细胞和泡沫细胞处，这个核心是无细胞的，包含在纤维帽内。脂质核心能含止血蛋白(Ⅵ型)。Ⅴ型和Ⅵ型斑块是柔软的并受攻击易在最薄弱点破裂。这个点是纤维帽最薄弱，巨噬细胞最大量浸润的地方，并位于血流的生理最大受力点。斑块的易脆性也与脂质核心同纤维帽的比率有关。40%以上由脂质组成的斑块是易破的。
　　2.4  有机斑块(Ⅶ型和Ⅷ型与狭窄)  斑块能发展为钙化或完全胶质化。降脂治疗使斑块胆固醇变得更粘或呈结晶促进硬化，并预防破裂。Ⅶ型和Ⅷ型斑块很少脆至破裂，但它们增加了硬度也称狭窄。
　　2.5  斑块破裂  血流使斑滴趋于纵向运行并侵入内膜。形成凝块的脂质，游离的氧化基因和止血蛋白，尤其组织因子，同血小板一起参与大而白的血栓形成，但不一定阻塞内腔。血栓最终封闭破裂处并变成增大的斑块的一部分。血管完全阻塞较之管壁血栓的形成是一件不寻常的事件，而阻塞是冠心病即将发生的原因。大部分急性冠脉综合征包括不稳定心绞痛和冠脉血栓形成，相关阻塞事件和突发事件可追溯到斑块破裂和随后血栓形成的病理程度。从破裂的小斑块中释出的止血剂被认为是相当小的病理学修复过程。一个血栓部分阻塞冠状血管可能是不稳定心绞痛的原因，并且栓塞可能引起一个短暂的缺血性疾患或脑梗塞。从重复破裂和恢复循环来的斑块缓慢膨胀，可能完全阻塞没有形成冠脉血栓的血管，突发血栓形成并延续是典型的冠脉血栓伴急性心肌梗死的原因。脆弱的斑块可追溯到脂质核心的体积和柔软度，纤维帽的强度，作用在纤维帽上的机械力及慢性炎症存在的过程中包含的T淋巴细胞，单核细胞，吞噬细胞或泡沫细胞浸润。在尤其弱的纤维帽中，巨噬细胞通过分泌蛋白水解酶如骨胶原酶，白明胶酶和stromelysin，通称基质金属蛋白酶，促进斑块的破裂。因此，炎症存在于初始斑块形成和最终灾难性破坏中。
　　3  在心血管疾病中，生活类型与疾病相关的风险因素
  
　　不合理饮食、吸烟和缺乏锻炼，至少8种生活的特性预示心血管疾病的可能。它们是：年龄的增长，尤其是50岁后；男性，冠心病总死亡人数男性占51%；在直系家庭成员中心脏病的流行；吸烟，每天过量吸烟1.5包，不利事件风险的相关比率提高3.8；饮食过量；肥胖，尤其是具有大量的腹部脂肪；一种固有的生活类型提高风险比率1.9；激烈的个性如慢性敌视，独立于其他因素，提高风险比率2.7。
　　一个人风险因素越多，心脏疾病的可能性越大；这些可能性以一种相互作用而不是累积的方式增加。我们不能改变我们的遗传、性别、年龄、但其他特性能通过我们的习惯来影响。停止吸烟、增加锻炼、缓解压力，采取合理饮食，包括注意维生素需求能减少心脏病风险［2］。
　　一些生活类型相关的风险因素似乎间接地反应在实验室的数据上。如血浆脂质水平受饮食、肥胖、锻炼和吸烟的影响。超重和高血压间存在清楚的相关性。慢性炎症紊乱和吸烟能使血浆高敏试验检测C-反应蛋白，纤维蛋白原和凝血因子Ⅶ和Ⅺ升高。
　　4  与心血管疾病相关的紊乱
　　有些不可预防的慢性疾病和综合征主要是糖尿病与心血管疾病有强烈关联。美国约有1千万糖尿病患者。血色沉着症是清楚陈述的另一种影响心脏疾患的紊乱。提示储存铁的升高在其他危险因素以上，是一个独立的危险因素［3，4］。慢性炎症如系统性红斑狼疮、癌症和慢性感染能促进心血管疾病。大量病例对照和流行病学调查已建立了肺炎支原体和幽门螺杆菌与心血管疾病间的一种小的额外的风险关系。
　　5  怎样成为一个好的心血管的风险标志物
　　在可用的临床心血管风险标志物的探索中，应满足一定的标准：(1) 在全世界实验室中标志物检测结果应是可标准化的，方法多种多样或变异系数很大测定的标志物结果很难解释。(2)每个标志物必须有一系列前瞻性随机试验，证明标志物能发现疾病突发前明显健康的个体。(3)所用任何标志物必须提供经多变量分析评估的独立的预测值。(4)标志物必须是可修正的，而修正必须减少心血管风险。
　　6  血浆脂质：胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯
　　血浆脂质：胆固醇（总胆固醇TC），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C ），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）是用于筛查和指导治疗的唯一的心血管风险因素。传统的实验室试验TC和TG是酶法，HDL-C用钨酸镁氯沉淀法［5］。LDL-C使用Friedewald’s公式计算（LDL-C=TC-TG/5 +HDL-C）。这些方法正在被分析超速离心和梯度凝胶电泳取代，后两者的应用增进再生产能力，并提供每个脂质家庭进一步分镏。饮食能影响甘油三酯水平。禁食TG重复检测可减少天与天内在的变异，可提供更好的预测值。TC和HDL-C的比值较单独TC或HDL-C是更好的风险预测值。脂质状况分析的价值，部分在于公众对它的认识和它与动脉粥样硬化斑块形成之间关系的直觉。而同样重要的是容易测定和解释。改变饮食和习惯并增加锻炼，降低TC和TC与HDL-C的比率，增加HDL-C水平，并减少LDL-C。
　　7  脂蛋白（a）
　　高水平血浆脂蛋白（a）［Lp(a)］与心血管疾病发生之间存在一种关系。Lp(a)测定提供了独立于其他脂质的预测值，Lp(a)风险水平随TC和TC与HDL-C比率的增加而成倍增长。当Lp(a)和TC:HDL都在高滴度时，心血管疾病风险比率额外增加到35。如还存在两个非脂质风险因素，如高血压、糖尿病、吸烟或总的同型半胱氨酸高，比率增加达122。Lp(a)是LDL-C分镏的一个组分。Lp(a)分子由两臂组成，一个是含胆固醇的LDL，另一个是高度糖基化载脂蛋白(a) ［Apo(a)］ 。Apo(a)有多个环结合纤维蛋白，干扰其与纤溶酶原的结合并减慢纤维蛋白溶解。由于纤维蛋白未充分溶解而形成血栓，这成为增加心血管疾病相关风险的一个潜在的原由。Lp(a)用酶免疫法测定。原免疫法测定重复性很差，因为存在多种长度的Apo(a)单位可区分种种Lp(a)。目前使用不受Apo(a)长度影响的一种抗体，更好地达到全世界标准化。Apo(a)大小在心血管风险中可能也有额外的重要性。较多美国黑人个体具有比美国白人更大的Apo(a)序列。而前者的正常范围高而心血管风险并无明显升高。
　　8  与心血管疾病感染有关的因子
　　8.1  假设机制  通过病理学和流行病学研究，细菌如肺炎支原体、幽门螺杆菌及疱疹疹毒，如巨细胞病毒和单纯疱疹病毒Ⅰ和Ⅱ型影响心血管疾病进程［6］。病理学的机制可能是直接的，如动脉壁的感染或系统的感染引起内皮的损伤，或间接的，如系统炎症标志物甘油三酯升高，或HDL-C水平降低。     
    
　　8.2  肺炎支原体病理学和流行病学  肺炎支原体是细胞内革兰阴性细菌，并通过呼吸道分泌物传播［7］。血清学阳性与血浆高浓度的纤维蛋白原，C反应蛋白有关，意味着与慢性炎症有关。肺炎支原体感染平滑肌细胞，内皮细胞和血管巨噬细胞。52%致粥瘤血管损伤中验证支原体DNA，而正常比率仅5%。大多数流行病学研究发现有肺炎支原体抗体的人群，心血管疾病的风险比率在2倍或2倍以上。
　　8.3  幽门螺杆菌病理学和流行病学  幽门螺杆菌是革兰阴性螺杆菌，持续感染胃的内皮细胞，并通过肛口途径传播。幽门螺杆菌血清学阳性与CRP升高，白细胞增多，甘油三酯升高和HDL-C水平降低有关。在动脉壁未发现幽门螺杆菌。大量病例对照的研究结果提示，有幽门螺杆菌滴度的个体有一个额外的心血管疾病风险。随滴度增加额外风险增加，幽门螺杆菌抗体滴度不用于心血管疾病风险状况的常规筛查，但假如其他风险因素没有时可以考虑。
　　8.4  疱疹病毒包括巨细胞病毒（CMV）  CMVs和其他疱疹病毒存在于白细胞内，并经肛口和非胃肠道途径感染。CMV栖居心血管组织，然而大量研究致粥瘤和非致粥瘤血管CMV阳性比率几乎相同。CMV滴度和炎症标志物或脂质失衡关系存在些许证据。疱疹病毒能诱导genomic运输导致冠状动脉泡沫瘤和血管塑形后的再狭窄。
　　流行病学研究已证实CMV抗体存在时，心血管疾病的比率增加2倍。随滴度增加比率增加，然而大多数用于冠状动脉atherectomy后的再狭窄，而不是以原发冠状动脉疾病为终点。CMV抗体滴度未用于心血管风险状况的常规筛查，在缺乏其他风险因素时可能考虑。单纯疱疹Ⅰ和Ⅱ型常与心血管疾病无关［8］。
　　9  实验室将来有前途的检测心血管的风险因素
　　据目前研究，不久将添加大量新的心血管标志物，这些主要是：(1)超速离心脂质颗粒分析。(2)同血色沉着症相关的分析：血浆铁、铁蛋白和转铁蛋白，或血色沉着症的基因标志物。(3)胰岛素检测和胰岛素拮抗标志物。(4)凝血途径的标志物活性：凝血酶原片段1＋2，凝血酶-抗凝血酶，纤维蛋白单体和D二聚体定量。(5)纤维蛋白溶解标志物：纤溶酶原，抗纤溶酶，组织纤溶酶活性，纤溶酶原活性抑制因子-1。(6)内皮细胞活化和粘附分子，细胞内粘附分子（ICAM），E-选择素，白细胞介素-1，白细胞介素-6，肿瘤坏死因子（TNF），可溶性thrombomodulin(TM)，血浆组织因子和血浆胶原酶。(7)血小板活化分子：11-脱氢TXB2，可溶性选择素。
　　这些额外的多样分子标记物不久将可能给我们提供一套准确的常规心血管疾病风险的预测物。

【参考文献】
　　1  George F. Laboratory Results that predict Arterial Thrombosis. Clin Lab Sci，2001，14(4):262-268.
　　2  Blair,Oters.Changes in physical fitness and all-cause mortality: a prospective study of healthy and unhealthy men. JAMA，1995，273:1093-1098.
　　3  Roest m. Heterozygosity for a hereditary hemochromatosis gene is associated with cardiovascular death in women.Circ，1999，100:1268-1273.
　　4  Tuomainen T,Kontula K,Nyyssonen K,et al.Inc      eased risk of acute myocardial infarction in carriers of the hemochromatosis gene Cys282Tur mutation.Circ，1999，100 :1274-1279.