|
一、钙离子的生理意义
参与心博动、血液凝固、神经细胞兴奋、递质释放、肌肉收缩、腺体分泌、细胞运动。
二、钙通道的类型
钙通道—是细胞膜中蛋白质小孔。
受体门控
高电压激活Ca2+ 通道：
L，N，P，Q及R型
电压依赖
低电压激活Ca2+ 通道：T型
三、钙通道的分子结构
L型钙通道的分子结构是由α1、α2、β、γ和δ等多个亚基所组成。
L型钙通道的α1单位有三种不同的钙通道阻滞药：
1.二氢吡啶类：硝本的平
2. 苯烷胺类：维拉帕米
3. 硫氮卓类
图1. 钙通道的结构示意图
钙通道由α1、α2、β、γ和δ等多个亚基所组成。其中α1构成通道本身。
α1亚单位：是主要的功能单位。
α1有4个重复结构域，每域含6个跨膜α螺旋片段，分别称为S1、S2、S3、S4、S5、S6 。
硝苯地平的结合位点在Ⅲ域S6及其外侧。
维拉帕米的结合位点在Ⅳ域S6及其邻近的胞内侧片段上。
钙通道有三种状态： 开放态（O）、失活态(I)、 静息态(R)
钙通道阻滞药与开放态结合，使通道向失活态转化
与失活态、静息态结合，阻滞向开放态转化。
[Ca2+] i＝ Ca’ . n..p 说明通道开放概率越高，钙通道阻滞药与通道结合力越强。
[Ca2+]i代表全细胞Ca2+内流量。n代表细胞膜的通道数。P为Ca2+通道的开放概率Ca’为单一通道的内流量。
钙拮抗药分类
一）选择性钙拮抗剂
1. 苯烷胺类： 维拉帕米
2. 二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平
3. 苯硫卓类： Diltiazem.
二） 非选择性钙拮抗剂
1. 二苯哌嗪类 氟桂嗪、桂利嗪
2. 普尼拉明
3. 其他 哌克昔林
钙拮抗药的药理作用
阻滞L型钙通道 → Ca2+内流↓→ 细胞内Ca2+↓
1. 对心肌的作用
(1) 负性肌力作用 — 抑制兴奋收缩偶联
(2) 负性频率
(3) 负性传导
—传导↓、ERP↑—使折返消失，用于室上性心动过速
(4) 保护心肌缺血、逆转心肌肥厚
负性肌力、频率：→心肌耗02↓
血管扩张→后负荷↓→耗02↓
减少细胞内钙量（细胞内Ca2+ 积蓄→钙超负荷→引起细胞坏死）→ 避免细胞坏死
2. 对血管的舒张作用
Ca2+内流－细胞内Ca2+↑→ 钙调蛋白→肌凝蛋白轻链激酶（MLCK）激活—肌凝蛋白的轻链磷酸化（MLCP）→平滑肌收缩
Ca2+内流↓→小A舒张
扩冠脉血管→冠脉流量↑、侧枝循环↑
扩脑血管 ——— 增加脑血流量
三种钙拮抗药对心血管作用的比较
硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓
冠脉张力 --- -- --
冠脉流量 +++ ++ ++
扩张冠脉血管 +++ + ++
心率 0，++ - -
心收缩力 0，+ 0，- 0，-
房室结传导 0 - -
房室结ERP 0 - -
3. 对其他平滑肌：支气管平滑肌松驰—平喘、
4. 其他：
? 抗AS：减少细胞内Ca2+ 、抑制Pt聚集、扩血管、抑制血管壁肥厚增殖。
? 抑制多种内分泌腺功能，如脑垂体后叶、垂体前叶等。
体内过程
口服均可吸收，首关消除明显，蛋白结合率高，代谢较多。
通过CYP 3A4 代谢。
维拉帕米 是肝CYP 3A4 的强抑制剂，老人及严重肝病者排泄减慢，用量应酌减。
临 床 应 用(Therapeutic Uses)
１. 防治心绞痛(angina pectoris)
变异型心绞痛：有良好效果，为首选
劳累型：扩冠、心率↓、BP↓、 心力↓
2. 心律失常：
维拉帕米、Diltiazem 用于室上性心动过速
减慢4相期自动除极化速率-自律性降低。
延长房室结不应期，传导↓→取消折返，可使由折返引发的室上性心动过速80%以上转为窦性节律。
房颤 — iv. 使心室率↓
[1] [2] 下一页
... |
