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肾上腺皮质激素类药物
ADRENOCORTICOSTEROIDS
皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。
激素：为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。
具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作用。
① 调节机体的主要物质代谢；
② 调控机体器官的发育和功能；
③ 参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡；临床所指仅为糖皮质素。
皮质结构及功能：
球状带——盐皮质素
束状带——糖皮质素
网状带——性H
糖皮质激素 Glucocorticosteroids
一、构效关系：
特点：1) 共同的有C3的酮基，C20的羰基，4.5的双键，C17的羟基；盐皮质素C17位上无羟基
2) C11上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性；
3) C1-2为双键时，抗炎及对糖代作用强；
4) C9引入F，C6引入-CH3，C16引入-CH3或-OH，抗炎强，H2O，Nacl代谢弱。
由此获得了多种新型药物。
分类：
1、 天然类：氢化可的松 hydrocotisone
可 的 松 cortison
2、人工合成类：氧化可的松衍生物。
二、作用机制：
GCS+GR(胞质中) →复合体→胞核→改变功能蛋白合成→效应。
1) GR结构：
800个AA残基构成的多肽链 非激活状态时：GR与热休克蛋白HSP90，HSP70.
免疫亲和素→复合物，不能进入胞核。
与配体结合才可进入胞核与DNA结合。
可分为3个主要功能区：
① 配体结合区：有与GCS结合位点；
② DNA结合区：有2个“锌指”的特殊结合点；
③ TauI(τ)区，与转录调节和核移位有关。
2）GCS和GR结合及核移位：
GCS与GR结合→GR构型改变→与热休克蛋白及免疫亲和素解离→复合物进入胞核；
3） 调节基因转录：
GR在核内以二聚体形式存在→与糖皮质激素反应成分的特异
DNA序列结合→诱导或抑制基因转录→影响mRNA及功能蛋白的合成。
调节作用方式：
① 直接调节功能蛋白表达：
促进抑制炎症有关的基因表达，如脂皮素-1，细胞因子，NO、环氧酶-2
② 允许作用：
除自身调节外，同时具有调节其他神经递质或激素的作用。 如儿茶酚，ATⅡ、高血糖素。
② 快速作用： 医学全在 线www.lindalemus.com
如GCS对ACTH的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间。
三、生理作用：
1、糖代：
加速↑糖原异生 降低外周组织对G、S的摄取和利用，
2、蛋代：
促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解 抑制合成。影响生长发育、伤口愈合
3、脂代：
促进分解，抑制合成血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加脂肪重新分布—向心性肥胖。
4、水、盐代谢：
长期大量用可致水钠潴留 抗VD的作用，降低钙的吸收，促进排泄 导致低钙、低磷、脱钙，骨质疏松。
四、药理作用：
1. 抗炎作用：
非特异性，强，各种原因所致类症反应均有效。
1) 早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。
2) 后期：抑制毛细管和成纤维C增生。
延缓肉茅组织的形成，减轻后遗症。抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。
2.机理：
1) 抑制炎症细胞功能：
① 抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走
② 抑制炎症相关细胞因子(TNE)表达及生物效应；
③ 抑制粘附分子及某些趋化因子的表达→抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集；
④ 促进炎症细胞的凋亡。
2) 抑制炎症介质合成和释放：
诱导产生脂皮素(为抑制性蛋白) ——抑制磷酯酶A2活性→↓ 花生四烯酸生成→↓PG、白三烯类炎性介质合成。同时还可抑制磷酯酶A2、环氧酶-2和诱生型NO合酶的表达—↓ 相关介质的产生。
3) 抑制炎症效应：
① 稳定溶酶体膜—↓释放；
②↑血管对儿茶酚的敏感性—↑张力↓通透性；
③ 抑制NOS活性，NO生成↓； 作用复杂，认为与以下因素有关：
1) ↓血管通透性；
2) 稳定溶酶体膜；
3) 炎症过程中的酶系统；
4) N、单核C、巨噬C的聚集；
5) 磷酯酶A2的活性；
6) 阻塞膜孔；
7) DNA合成；
8) 细胞因子的产生与释放；
9) 诱导ACE降解缓激肽；
10) NOS活性，NO生成↓；
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