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药理学辅导:药物与药理学的发展史

远古时代人们为了生存从生活经验中得知某些天然物质可以治疗疾病与伤痛,这是药物的源始。这些实践经验有不少流传至今,例如饮酒止痛、大黄导泻、楝实祛虫、柳皮退热等。以后在宗教迷信与邪恶斗争及封建君王寻求享乐与长寿中药物也有所发展。但更多的是将民间医药实践经验的累积和流传集成本草,这在我国及埃及、希腊、印度


       首先,诊断剂生产商会开发更多的诊断剂试剂盒,用于诊断病人的基因情况。当然,目前,诊断剂只是于诊断疾病,但今后用于诊断基因的诊断剂一定会有更加广阔的广场。这类基因可以称为药物响应基因。
另一个商业机会是由基因的确定来进行药物目标市场的确定。它的临床意义是很大的。医生可以由此确定如何正确地对各别的病人使用药物,从而能使用最佳的剂量,既达到治疗的最好效果,又避免了不必要的副作用。有很多由于毒副作用被枪毙的化合物,用这一方法,说不定能起死回生,一个典型的例子是诺华公司开发的精神分裂症治疗药物氯氮平,这旨第一个非典型性抗精神病药物,目前仍然是这一类中最有效的药物之一,但其应用由于它的副作用而受到限制,有1%的病人用药后,会产生致死的粒细胞缺乏症。故而,氯氮平只限于其他药物用后无效的场合。如果有粒细胞缺乏症药物响应基因存在,并有了基因试剂盒,则这1%的病人将不会用氯氮平,其他99%的病人则可以用它作为一线药物使用。
       在药物开发阶段,用基因药理学可以加快临床开发的速度缩短临床开发的时间。在I基临床试验阶段,企业就可以积累药物响应基因,并用临床试验的结果进行核对,随着基因药理学技术的发展,到Ⅲ期临床试验阶段时,就可以知道哪些病人适合用本品,哪些不适应.从适合的百分比可以知道该化合物开发的意义.如果适合率接近100%,它的适应性就很好,如果是50%,就要考虑其开发的意义了.这样可以及早决定是否加强开发力度,或停止开发.由于新药的开发比例是4000-5000:1,一个新药的研究开发费用为5亿美元,这样的举措可以节约大量的开发费用。
    再一个可能性就是,随着高技术分子生物学的发展,药物响应基因有可能由于基因治疗:
   药物响应基困可以分为3类.
    (1)与药物代谢有关的肝酶,如细胞色素P450(CYP酶),这类酶大家比较了解.
    (2)与疾病有关的基因,也就是说,只有病人才有的基困,实际上,这类基因并不是发病时才有,其实,不时都在生长,早期诊断对治疗的意义是不言而喻的.
    (3)与疾病和代谢都无关的基因,其实就是个体的特殊基因,它们往往是遗传的居多,1%对氯氮平有粒细胞缺乏症反应的病人基因就属于这一类.
     很多企业致力于CYP酶,以进入基因药理学领域.已知的CYP酶约有200种,数量远低于上市的药物.英国Sheffield大学的Geoff Trucker教授在过去20年一直已有此类酶,他认为不久的将来,医生就有可能先检查病人CYP遗传基因,再开入方。2D6酶和很多作用于中枢神经系统的药物的代谢有关,虽然基过程很复杂,但病人可以大体分成2D6良性和不良代谢者。副作用较严惩者,往往是不康代谢者,药物在肝中没有代谢成不活性代谢物,直接进入血液,使药物的血浆浓度很高,引起低温、惊劂、肾衰等。
        不但小的生物技术公司进入了该领域,越来越多的大型制药企业也宣布进入了该领域,从1997年7月起,先后有:亚培公司Genset公司签订4300万美元研究合同。史克公司和Incyte制药公司成立合资企业Diadexus,开发基困药理学诊断试剂盒,Genaissance公司从美国政府得到250万美元资助,有5个该领域的课题。Arris公司和Sequana公司合并成立AxyS公司,致力于基因药理学领域。Parke-Davis公司出900万美元,使用Genzyme Molecular Oncology公司的基困技术,也是用于该领域的,葛兰素威康公司子公司Affymetrix公司和惠普公司开发新的基因药理学遗传试剂盒.Zeneca公司成立新的基困药理学试验中心。Millennium制药公司成立子公司Millennium 预测药物公司,基困药理学是2项技术平台之一。Eurona药品公司1998年2月用800万美元成立基困药理学模型系统和基困测试。Chiroscience公司1998年3月成立子公司Rapigene公司,几乎完全致力于基困药理学技术。

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