☆☆☆☆考点3：先导化合物优化的一般方法
1.生物电子等排体的应用
（1）生物电子等排体的含义。凡具有相似的物理及化学性质，并能产生相似、相关或相反生物活性的取代基，当这些基团或取代基的外电子层相似或电子云密度有相似分布，而且分子的形状相似时，即可称作生物电子等排体。
（2）生物电子等排体的分类。分为两类：①经典电子等排体；②非经典电子等排体。
（3）经典电子等排体
①一价原子或基团：-CH3，-NH2，-OH，-F；
②二价原子或基团：-CH2-，-NH-，-O-，-S-；
③三价原子或基团：-CH=，-N=；
④四价原子或基团：=C=，=Si=；
⑤环等价物：-CH=CH-，-S-.
（4）代表性非经典电子等排体。非经典电子等排体结构差别往往很大，但可产生相同生物活性。例如，抗肿瘤药物氟尿嘧啶、巯嘌呤的设计。
2.前药原理的应用
（1）前药的含义。将有活性的原药经结构改造变成无药理活性的化合物，在进入体内后经代谢释放出原药并产生预期的药理作用，无药理活性的化合物称作前体药物（前药）。
（2）前药的类型
①形成酯基的前药。为前药中最常见的类型，进入体内后在酯酶催化下水解出原药。含有羧基或羟基的药物可通过与醇或羧酸反应制成酯类前药。例如贝诺酯、丙酸睾酮、维生素E醋酸酯、氟奋乃静庚酸酯、琥乙红霉素等。医学 全在.线提供www.med126.com
②形成酰氨基的前药。含氨基的药物可形成酰胺型前药，进入体内后在肽酶催化下水解出原药。例如美法仑的前药氮甲等。
③形成亚氨基的前药。由氨基与羰基经脱水反应形成亚氨基（-N=C=）制成，进入体内后在酸性条件水解释放出原药。
（3）前药的用途。①增加药物的溶解度；②促进药物的吸收；③增强药物的稳定性；④降低毒副作用；⑤延长作用时间；⑥消除药物不适宜的性质，使患者容易接受。
3.硬药和软药原理
（1）硬药。是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，在体内不易发生代谢或化学转化，不免产生不必要的毒性代谢产物，以增加药物的活性。临床应用的硬药很少。
（2）软药。本身有活性的药物，进入体内后经已预知和可控的代谢途径很快失活，并生成对人体无毒副作用的代谢物而排出体外。
（3）软药和前药的区别。软药本身有活性，体内代谢后失活；前药本身无活性，体内代谢后释放出活性化合物。
☆ 考点4：定量构效关系
1.定量构效关系（QSAR）
为在新药研究中使用的一种方法，是用一定的数学模型对药物分子的化学结构与生物活性间的关系加以定量解析，并确定出结构与活性之间的量变规律，为药物的进一步结构优化指明方向。
2.定量构效关系所使用的参数
（1）生物活性参数：半数有效量（ED50）、半数致死量（LD50）、半数抑制浓度（LC50）；
（2）结构参数：电性参数，Hammett常数（σ）、Taft常数（σ*）、解离常数（pKa）；
（3）疏水性参数：脂水分配系数（P）、疏水性常数（π）；
（4）立体参数：立体参数（Es）、分子折射率（MR）、Verloop多维立体参数。
3.Hansch方程
是定量构效关系研究中最常使用的数学模型；Hansch方法所处理的是分子的二维结构，通常称为2D-QSAR；这种方法只考虑到药物与生物大分子的作用位点，没有考虑到构效的变化和动态过程，只选用了化合物的理化参数，无法解释产生生物活性的本质。