☆ ☆考点3:用于抗高血压的拟肾上腺素药物
代表药物有盐酸可乐定、甲基多巴。
1.盐酸可乐定(可乐宁、氯压定)
【化学名称】2-[(2,6-二氯苯基)亚氨基]咪唑烷盐酸盐。
【结构特点】可乐定以亚胺型和氨基型两种互变异构体存在,以亚胺型结构为主。
【理化性质】本品为白色结晶性粉末;无臭。在水中或乙醇中溶解,在氯仿中极微溶解,在乙醚中几乎不溶。mp.305℃。pKa为8.3.
【临床用途】可乐定为中枢α2肾上腺素受体激动剂,可通过减少对交感神经的刺激产生降低血压和减慢心率的作用。临床用于降低高血压,降压作用时间较长。也可用于吗啡类药品成瘾的戒断。有口干、便秘、嗜睡、乏力等副作用。
【体内代谢】本品口服吸收迅速,约50%在肝脏代谢,代谢物为对羟基可乐定和其葡萄糖醛酸酯。对羟基可乐定不能通过血脑屏障,无降压活性。20%~40%以原型和代谢物的形式从尿中排出。约20%从粪便中排出。
2.甲基多巴
【结构特点】本品含有儿茶酚结构。与儿茶酚胺类不同的是无苄位羟基。
【临床用途】为中枢性降压药,降压作用中等偏强。适用于治疗肾功能不良的高血压。
☆ ☆☆☆考点4:肾上腺素受体阻断剂
1.α受体阻断剂
可选择性地阻断与血管收缩有关的α受体,可使与血管舒张有关的β受体的作用显示出来,导致血压下降。该类药物用于改善微循环,治疗外周性血管痉挛性疾病及血栓性疾病等。
代表药物有盐酸哌唑嗪、盐酸特拉唑嗪。
【共同结构特点】以喹唑啉环为母体,在喹唑啉环2位连有哌嗪环,4位连有伯氨基,6,7位连有甲氧基,两者的区别在于盐酸哌唑嗪的哌嗪的另一氮原子上连有呋喃-2-甲酰基,盐酸特拉唑嗪为四氢呋喃-2-甲酰基。
(1)盐酸哌唑嗪
【化学名称】1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪盐酸盐。
【理化性质】本品为白色或类白色结晶性粉末,在乙醇中微溶,在水中几乎不溶。
【临床用途】本品为选择性突触后α1受体阻断剂,可使外周血管阻力降低,产生降压作用。对冠状动脉有扩张作用,对肾血流影响较小,用于轻中度高血压或肾性高血压,也适用于治疗顽固性心功能不全。
(2)盐酸特拉唑嗪
【结构特点】本品的结构与哌唑嗪极为相似,把呋喃环氢化成四氢呋喃环即可。
【理化性质】本品对α1受体的亲和力仅为哌唑嗪的1/2,但药代动力学性质不同,生物利用度高达90%,作用时间较长。且对前列腺组织的选择性高,使前列腺平滑肌舒张而防止尿道阻塞。
【临床用途】临床用于治疗高血压和治疗良性前列腺增生导致的排尿困难。
2.β受体阻断剂
竞争性地与β受体结合,产生对心脏兴奋的抑制作用和对支气管及血管平滑肌的舒张作用。表现为心率减慢,心收缩力减弱,心输出量减少,心肌耗氧量下降。临床上广泛用于对心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常等疾病的治疗,也用于偏头痛、青光眼的治疗。
依据对受体选择性的不同,可分为3类:①非选择性β受体阻断剂,以普萘洛尔等为代表,因同时阻断β2受体,可产生诱发哮喘等副作用;②选择性β1 受体阻断剂,以阿替洛尔、美托洛尔等为代表,对心血管系统选择性高,副作用较少;③兼有α1和β受体阻断剂,以拉贝洛尔为代表,在治疗高血压及充血性心衰 方面可避免由于单独使用β受体阻断剂产生的副作用。
(1)盐酸普萘洛尔(心得安)
【化学名称】1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐。
【结构特点】普萘洛尔含一个手性碳原子,其S-构型左旋体的活性较R-构型右旋体强,目前药用外消旋体。
【理化性质】本品为白色或类白色结晶性粉末,无臭,味微甜后苦,mp.162~165℃。溶于水和乙醇。水溶液为酸性,1%水溶液的pH为5.0~6.5.游离碱的pKa(HB+)为9.5.
本品对热稳定,光对其有催化氧化作用。酸性水溶液可发生异丙氨基侧链氧化,在碱性条件下较稳定。
盐酸普萘洛尔溶液与硅钨酸试液反应生成淡红色沉淀。产品出现的杂质主要是生产过程中带入的未反应完全的原料α-萘酚。可用对重氮基苯磺酸检测其含量。
【临床用途】盐酸普萘洛尔是一种非选择性的β受体阻断剂,阻断心肌β受体,减慢心率,抑制心脏收缩力与传导,使循环量减少,心肌耗氧量降低。临床上用于心绞痛、窦性心动过速、心房扑动及颤动;也用于早搏和高血压的治疗。
【体内代谢】本品口服吸收率在90%以上,主要在肝脏代谢,生成α-萘酚,再以与葡萄糖醛酸结合的形式排出,侧链则经氧化代谢生成2-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸而排出。
(2)阿替洛尔(氨酰心安)
【理化性质】本品为白色粉末。微溶于水和氯仿,溶于乙醇,mp.151~155℃。pKa(HB+)为9.6.
【临床用途】阿替洛尔为β肾上腺受体阻断剂,对心脏的β1受体有较强的选择性作用。用于治疗高血压、心绞痛及心律失常。
【体内代谢】本品口服仅吸收50%,生物利用度较低,服后1~3小时血药浓度达峰值,主要以原型随尿液排出。血浆半衰期6~9小时,作用持续时间较长,比较安全。个别患者可出现心动过缓。
(3)酒石酸美托洛尔
本品为选择性的β1受体阻断剂,对心脏的β1受体有较大的选择作用。适用于轻中型原发性高血压,预防心绞痛等,并可减少心肌梗死的危险,副作用较小。
☆ ☆☆考点1:降血脂药
1.苯氧乙酸类
代表性药物氯贝丁酯、非诺贝特。
(1)氯贝丁酯(安妥明)
【化学名称】2-甲基-2-(4-氯苯氧基)丙酸乙酯。
【理化性质】本品为无色或黄色的澄清油状液体,有特臭;遇光色渐变深,并慢慢分解为对氯苯酚,应避光保存;含有酯基可水解。
【体内代谢】口服吸收良好,在血浆中被酯酶迅速分解为活性代谢物对氯苯氧丁酸,即氯贝酸。约60%的氯贝酸在肝中与葡萄糖醛酸结合,随尿液约72小时内排出。氯贝酸可再次被吸收,形成代谢循环。
【临床用途】用于高脂蛋白血症和高甘油三酯血症。用药时,易见消化道不良反应,谷草转氨酶和谷丙转氨酶暂时上升,继续用药或停止用药可自行恢复。
(2)非诺贝特(普鲁脂芬)
【理化性质】本品为白色或类白色结晶性粉末,无臭,无味。熔点为78~82℃。本品需避光,密闭保存。
【临床用途】非诺贝特在体内迅速代谢成非诺贝特酸而起降血脂作用。具有明显的降低胆固醇、甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用,用于高胆固醇、高甘 油三酯血症。其疗效较氯贝丁酯优,且耐受性好,副反应小,对各种类型的高血脂均有效。有中度的加强口服抗凝血药的作用,当与维生素K联合使用时,可减少维 生素K的剂量。
2.烟酸类
烟酸类药物的作用为降低血中甘油三酯的含量。由于烟酸具有较大的刺激作用,通常将其制成酯的前药使用,常用的药物有烟酸肌醇和戊四烟酯。医学全在线www.lindalemus.com
烟酸类似物阿昔莫司是氧化吡嗪甲酸的衍生物。该药物能增加高密度脂蛋白,其降低胆固醇和甘油三酯的作用与烟酸相似,但耐受性较好,副作用较少。
3.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类
代表性药物是洛伐他汀和氟伐他汀。
(1)洛伐他汀
【结构特点】以多氢萘为母体,含有β-羟基-δ-内酯环(4-羟基-2-吡喃酮)。
【理化性质】本品为白色结晶,mp.174.5℃。易溶于氯仿、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮,溶于甲醇,略溶于乙醇、异丙醇,不溶于水。
本品不够稳定,在储存过程中,β羟基可氧化为酮,形成吡喃二酮。内酯环也不稳定,其水溶液在酸碱催化下可迅速水解开环,形成羟基酸并变得稳定。
【临床用途】可竞争性抑制HMG-CoA还原酶,选择性高,能显著降低LDL水平,并能提高血浆中HDL水平,为优秀的降血脂药物。
(2)氟伐他汀
氟伐他汀系合成的HMG-CoA还原酶抑制剂类药物,含氟代苯基和吲哚环,有一个与洛伐他汀的内酯环开环产物相似的二羟基酸的碳链,与其他微生物来源的他汀药物在结构上有较大的区别。本品的水溶性好,作用和副作用与其他他汀类药物相似。