☆☆☆☆☆考点3：合成镇痛药
合成镇痛药按化学结构类型主要可分为：吗啡喃类、苯吗喃类、哌啶类和氨基酮类。
1.吗啡喃类
吗啡的结构中去掉E环称为吗啡喃，左啡诺镇痛作用比吗啡增强4倍，而且由于亲脂性加大，作用时间可维持8小时。布托啡诺是阿片μ受体拮抗剂，同时是κ受体激动剂，成瘾性小。这种具有激动-拮抗双重作用的药物，被称为部分激动剂。代表药物为酒石酸布托啡诺。
酒石酸布托啡诺
【理化性质】本品为白色粉末，易溶于水和稀酸。需密闭保存，注射液要避光保存。
【临床用途】本品用于中度和重度疼痛患者的镇痛，也可作为麻醉的辅助用药，肌内注射后10分钟开始显效，可持续3～4小时。药理作用类似喷他佐辛，长期使用本品可导致吗啡类药物的依赖性，但本品被滥用的可能性较小。
2.苯吗喃类
吗啡喃进一步除去C环称苯吗喃类，但在C环断裂处保留小的烃基作为C环的残基，使立体构型与吗啡更相似。这类结构的显著特点是氮原子上甲基衍生物的镇痛作用通过κ受体激动剂介导，大多对μ受体有拮抗作用，成瘾性低，也属于具有激动-拮抗双重作用的拮抗性镇痛药。
喷他佐辛（镇痛新）
为阿片受体部分激动剂，作用于κ型受体，大剂量时有拮抗吗啡的作用。
临床上主要用于镇痛，镇痛强度为吗啡的1/3.优点是副作用小，成瘾性小，是第一个非麻醉性镇痛药。
它的类似物还有非那佐辛，镇痛作用约为吗啡的10倍，并有肌肉松弛的作用，成瘾性很小。在苯环上引入对氟苯酮得到氟镇痛新（ID-1229），镇痛作用强于非那佐辛。
3.哌啶类
哌替啶是第一个合成类镇痛药，镇痛作用相当于吗啡的1/6～1/8，成瘾性也显著降低。在哌啶环的3位引入甲基，得到一对光学异构体阿法罗定和倍他罗定。当哌替啶结构中哌啶环上的氮一甲基以较大的基团取代时，可使镇痛作用增强。
例如匹米诺定（去痛定）。在苯基和哌啶之间插入氮原子，使原来的酯成为酰胺，得到4-苯胺基哌啶类，镇痛作用更强，其中芬太尼镇痛作用比吗啡强80倍。在芬太尼哌啶环4位引入小的烷基或烷氧基团，1位引入杂环，可得到活性更强的药物，例如舒芬太尼和阿芬太尼。
（1）盐酸哌替啶（度冷丁）
【化学名称】1-甲基-4苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐。
【结构特点】本品结构中含有酯键，但由于苯基空间位阻的影响，水解的倾向性较小。
【理化性质】本品为白色结晶性粉末，味微苦。mp.186～190℃。易吸潮，遇光易变质，故应密闭保存。易溶于水或乙醇，溶解于氯仿，几乎不溶于乙醚。水溶液pH为4.5～5.5.pKa为8.7.
盐酸哌替啶水溶液用碳酸钠试液碱化后，可析出油滴状的哌替啶，放置后渐凝为黄色或淡黄色的固体，mp.30～31℃。
哌替啶口服给药受首过效应影响，生物利用度约为50%，故采用注射给药。
【体内代谢】本品在肝脏代谢，主要为酯水解和N-去甲基化产物如哌替啶酸、去甲哌替啶酸和去甲哌替啶，并与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。去甲哌替啶的镇痛活性仅为哌替啶的一半，而惊厥作用则大两倍。
【临床用途】哌替啶为阿片μ受体激动剂，镇痛活性仅为吗啡的1/10，且成瘾性弱，不良反应减少。但本品起效快，作用时间短，常用于分娩疼痛的止痛，对新生儿呼吸抑制作用的影响也较小，本品还具有解痉作用。
（2）枸橼酸芬太尼
【临床用途】芬太尼系哌替啶结构改造得到的镇痛药，其镇痛机理与吗啡相似。本品的镇痛效力强，成瘾性亦强。其镇痛作用出现较快，持续时间短。可用于麻醉前给药及诱导麻醉，在各种手术中作为辅助用药与全麻药合用。
【体内代谢】芬太尼主要在肝脏代谢，代谢产物及约10%的原型药物经肾由尿排出。一般不良反应可出现低血压、眩晕、视觉模糊、恶心、呕吐等。
4.氨基酮类（苯基丙胺类）
本类药物无吗啡类药物通常具有的哌啶环，是一种开链的高度柔性分子。代表药物为美沙酮和右丙氧芬。
（1）盐酸美沙酮
【理化性质】本品为无色结晶或白色结晶性粉末，溶于水，易溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。mp.230～234℃。本品游离碱的pKa（HB+）为8.3，1%的水溶液pH为4.5～6.5.水溶液不稳定，在光照下变色。
【结构特点】本品的C-6为手性碳，其左旋体[α]25D-145°，镇痛活性大于右旋体。临床使用外消旋体。
【体内代谢】在体内主要代谢途径是N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基还原等。代谢产物仍具镇痛作用且作用时间较长。
【临床用途】本品为阿片受体激动剂，镇痛效果强过吗啡和哌替啶。适用于各种剧烈疼痛，并有显著镇咳作用。本品的有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小。但本品的成瘾性较小，临床上用于戒除海洛因成瘾的替代疗法。
（2）右丙氧芬
【结构特点】本品临床使用右旋体，用于轻度和中度疼痛的止痛，其镇咳作用很小，而左丙氧芬主要用于镇咳，几无镇痛作用。
【临床用途】本品主要用于与阿司匹林、对乙酰氨基酚等解热镇痛药复方制剂中。在推荐剂量时副作用较吗啡小很多；但过量使用，会导致严重的毒副反应，甚至致死。
5.其他合成镇痛药
（1）盐酸布桂嗪
【临床用途】本品镇痛作用约为吗啡的1/3，显效速度快，一般注射后10分钟起效。临床上用于各种疼痛，如神经痛、手术后疼痛、腰痛、灼烧后疼痛、排尿痛及肿瘤痛。偶有恶心或头晕、困倦等，停药后即消失，连续使用本品可致耐受和成瘾，故不可滥用。
（2）苯噻啶
【临床用途】本品为组胺H1受体拮抗剂，具有较强的抗组胺作用及较弱的抗乙酰胆碱作用，用于偏头痛的预防，有镇静作用。
（3）盐酸曲马多
【结构特点】本品结构中2-[（二甲氨基）甲基]与1-（3-甲氧基苯基）呈反式，临床用外消旋体。为μ阿片受体激动剂，还可通过抑制单胺的重摄取阻断疼痛的传导。
【临床用途】镇痛作用显著，ED50比吗啡大9倍。用于中重度、急慢性疼痛的止痛。对呼吸抑制的作用小，成瘾性也小。