☆ ☆☆考点4：药物的分布、代谢和排泄
1.药物的分布
药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织（包括靶组织）中的过程。
药物在体内分布后的血药浓度与药理作用有密切关系，不仅决定着药物作用的强度、速度、持续时间，还关系到药物在组织的蓄积和毒副作用等安全性问题，故往往根据血药浓度来判断药效。
（1）影响分布的因素
①体液循环速度与血管透过性的影响。吸收的药物通过血液循环向体内各组织分布。药物穿过毛细血管壁的速度快慢，主要取决于血液循环的速度，其次为毛细血管壁的通透性。
药物必须先从毛细血管中渗出，才能从循环系统向组织转移。毛细血管壁是具有微孔的类脂质屏障，管壁很薄，未与血浆蛋白结合的游离型药物及分子量在200～800的小分子药物很容易透过毛细血管壁。随着药物分子量增大，膜孔透过性变小。
②血浆蛋白结合。药物与蛋白质结合后，不能透过血管壁向组织转运，不能经肝脏代谢，也不能由肾小球滤过。只有药物的游离型分子才能从血液向组织转 运，并在作用部位发挥药理作用，进而进行代谢和排泄。故药物转运至组织主要决定于血液中游离型药物的浓度，其次也与该药物和组织结合的程度有关。
药物与血浆蛋白结合是一种可逆过程，有饱和现象。药物与蛋白结合也是药物贮存的一种形式。药物与血浆蛋白可逆性结合，能降低药物的分布与消除速度，使血浆中游离型药物保持一定的浓度和时间，不致因很快消除而作用短暂。
药物与蛋白结合的除了受药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白质的亲和力及药物相互作用等因素影响外，还与动物种差、性别差异、年龄差异以及病理状态等因素有关。
③组织结合与蓄积。药物在体内的选择性分布，除决定于生物膜的转运特性外，不同组织对药物亲和力的不同也是重要原因之一。除血浆蛋白外，其他组织 细胞内存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及多糖类等高分子物质，亦能与药物发生非特异性结合，这种结合与药物和血浆蛋白结合的原理相同。一般组织结合也是可 逆的，药物在组织与血液间仍保持着动态平衡关系。
当药物对某些组织具有特殊亲和性时，该组织往往起到储库的作用。此时，药物进入组织的速度大于从组织中解脱进入血液的速度。如药物连续使用，该组织中药物浓度有逐渐上升的趋势，这种现象称为蓄积。
（2）淋巴系统转运。血液循环与淋巴循环共同构成体循环，由于血流速度比淋巴流速快200～500倍，故药物主要通过血液循环转运。但药物的淋巴 系统转运，在以下情况也是十分重要的：①某些特定物质如脂肪、蛋白质等大分子物质转运必须依赖淋巴系统；②传染病、炎症、癌转移等使淋巴系统成为靶组织 时，必须使药物向淋巴系统转运；③淋巴循环可使药物不通过肝脏从而避免首关作用。
（3）血脑屏障与胎盘屏障。药物向中枢神经系统的转运，取决于该药物在pH 7.4时的分配系数和解离度。在血浆pH为7.4时，弱酸性药物主要 以解离型存在，而弱碱性药物主要以非解离型存在，一般说来，弱碱性药物容易向脑脊液转运。除了药物在血液中的解离度和油/水分配系数外，药物与血浆蛋白结 合程度也能在一定程度上影响血液一脑脊液间的药物分配，但只有药物的亲脂性才是药物能否透过血脑屏障的决定因素。
在母体循环系统与胎儿循环系统之间，存在着胎盘屏障。胎盘屏障对母体与胎儿间的体内物质和药物交换，起着十分重要的作用。胎盘屏障的性质与其他生 物膜相似，胎盘作用过程类似于血脑屏障。胎盘转运机制包括被动转运和主动转运，因为胎儿的脑组织和其他组织相比尚未成熟，血脑屏障也同样尚未成熟，因此许 多药物易于透入胎儿脑内。大部分药物以被动转运通过胎盘。非解离型药物脂溶性越大，越易透过。分子量600以下的药物，容易透过胎盘，分子量1000以上 的水溶性药物，已难以透过。脂溶性低、高度离子化的物质如季铵盐类转运极少。
2.药物的代谢
药物代谢是指药物在体内发生化学结构变化的过程，即是在酶参与之下的生物转化过程。参加药物代谢的酶通常分为微粒体酶系（主要存在于肝脏）和非微 粒体酶系（存在于肝、血液及其他组织）。药物的代谢产物通常比原药物的极性增大、水溶性增强、更适于肾脏排泄和胆汁排泄。多数药物代谢后其活性减弱或失去 活性，但也有些药物经代谢转变成药理活性物质。药物经代谢转化成活性物质称为活化过程，例如可待因转化为吗啡等。
药物代谢主要在肝脏内进行。代谢过程通常可分为两个阶段：第一阶段是药物分子被氧化、羟基化、开环、还原或水解，结果使药物结构中引入了羟基、氨 基、亚氨基或羧基等极性基团。第二阶段往往是结合反应，即上述的极性基团与体内的某些成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、醋酸等结合成葡萄糖醛酸甙、硫酸酯 或乙酰化物等，进一步增加了药物的极性和水溶性，使其容易从肾脏排泄。药物代谢也可能在其他部位如血浆、体液或肠道等处发生。医学全.在线网.站.提供
口服制剂在吸收过程和吸收后进入肝转运至体循环过程中，部分药物被代谢，使进入体循环的原形药物量减少的现象，称为"首关效应".有首关效应的药 物生物利用度低。自消化道吸收的药物由门静脉进入肝脏，在肝细胞内，有的药物随胆汁排出，有的药物被酶转化为代谢产物。这种在肝细胞内随胆汁排出和由药酶 转化成代谢产物的药物比例称肝提取率，它是指药物通过肝脏由门静脉血清除的分数，肝提取率介于0～1之间。
影响药物代谢的因素有给药途径、给药剂量和剂型、酶抑或酶促作用、合并用药，以及生理因素（如性别、年龄、种族、个体、疾病、饮食等差别）等。
3.药物的排泄
排泄是指体内原型药物或其代谢物排出体外的过程。肾是药物排泄的主要器官，其次是胆汁排泄。还可经乳汁、唾液、呼气、汗腺等排泄，但排泄量很少。
（1）肾脏排泄。肾脏是人体排泄药物及其代谢物的最重要器官。药物的肾排泄是指肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收的总和。
（2）胆汁排泄。除肾脏排泄外，原形药物及其代谢物也可能由胆汁排泄。向胆汁转运的药物也是一种通过细胞膜的转运现象。转运机制也有被动扩散和主 动转运等。从胆汁被动扩散排泄的药物，它的扩散速度受药物分子大小、脂溶性等因素影响。当药物分子上存在极性强的基团时，胆汁排泄量就较多；分子量在 500左右的药物有较大的胆汁排泄率。胆汁排泄的主动转运也有饱和现象和竞争性抑制。通过主动转运从胆汁排泄的药物，随着投药量的增大，血药浓度上升，达 到饱和现象后，血液中药物的消除时间随着投药量的增加而延长。
肠肝循环是指在胆汁中排出的药物或代谢物，在小肠中转运期间重新吸收而返回门静脉的现象。有肠肝循环的药物在体内能停留较长的时间。这类药物若与某些药物合用，或改变制剂工艺，或因病理原因使肠肝循环情况发生变化，立即会影响到药效和毒性。