☆ ☆☆☆☆考点3:注射剂的溶剂与附加剂
1.注射用水
(1)纯化水、注射用水和灭菌注射用水。①纯化水:原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水,不含任何附加剂。可作为 配制普通药物制剂的溶剂或试验用水,不得用于注射剂的配制。②注射用水:纯化水再经蒸馏所制得的水,亦称为无热原水。是配制注射剂用的溶剂。③灭菌注射用 水:是注射用水经灭菌所制得的水,是无菌、无热原的水。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。
(2)注射用水的质量要求。除一般蒸馏水的检查项目如pH、氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外,还必须通过细菌内毒素(热原)检查。
(3)原水处理。原水的预处理是指采用适当的方法最大限度地除去水中不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原等,以确保注射用水的质量。原水处理方法主要有离子交换法与电渗析法及反渗透法等。
(4)蒸馏法制备注射用水。本法是制备注射用水最有效也是最常用的方法。①蒸馏水器。包括塔式蒸馏水器、多效蒸馏水器及气压式蒸馏水器。②注射用 水的收集和保存。收集时应注意防止空气中灰尘及其他污物落入。应在80℃以上或灭菌后密封保存、65℃以上保温循环存放。③注射用水的检查。在生产过程中 一般检查几个主要项目,例如氯化物、重金属、pH、铝盐。热原一般定期检查。
2.注射用油
酸值、碘值、皂化值是评定注射用油的重要指标。酸值说明油中游离脂肪酸的多少,酸值高质量差,也可以看出酸败的程度。碘值说明油中不饱和键的多 少,碘值高,则不饱和键多,油易氧化,不适合注射用。皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少,可看出油的种类和纯度。
3.其他注射用溶剂
(1)乙醇。可供肌内或静脉注射,但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。
(2)甘油。本品的黏度和刺激性均较大,不宜单独使用。常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。常用浓度一般为1%~50%.
(3)丙二醇(1,2-丙二醇)。本品与水、乙醇、甘油相混溶,丙二醇的溶解范围较广,有一定的刺激性。可供肌肉、静脉等给药。常用浓度为1%~30%.
(4)聚乙二醇(PEG)。PEG300~400,可作注射用溶剂,常用浓度为1%~50%.
(5)苯甲酸苄酯。本品不溶于水和甘油,能与乙醇(95%)、脂肪油相混溶。为水不溶性溶剂。
(6)二甲基乙酰胺(DMA)。能与水、乙醇任意混合,极易溶于有机溶剂和矿物油中。连续使用时,应注意其慢性毒性。
4.注射剂的附加剂
常用注射剂附加剂
☆ ☆☆☆☆考点4:热原
1.热原的概念
从广义的概念说,热原是指微量即能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。实质上热原是微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生热原,致热能力最强的是革兰阴性杆菌所产生的热原(因不排出体外也叫内毒素),真菌、病毒等也能产生热原。
2.热原的组成
热原存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物,其中脂多糖是内毒素的主要成分和致热中心,具有特别强的热原活性,因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。
3.热原的性质
(1)耐热性。一般说来,热原在60℃加热1小时不受影响,100℃也不会发生热解,在180℃ 3~4小时,250℃ 30~45分钟或650℃ 1分钟可使热原彻底破坏。
(2)可滤过性。热原体积小,在1~5mm之间,故一般滤器均可通过,即使微孔滤膜,也不能截留热原。
(3)易被吸附性。热原极易被吸附,故可以用活性炭吸附法除去热原。
(4)不挥发性。热原本身不挥发,但在蒸馏时,往往可随水蒸气雾滴带入蒸馏水,故应设法防止。
(5)水溶性。热原能溶于水。
(6)不耐酸碱性。热原能被强酸、强碱所破坏,也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所破坏,超声波也能破坏热原。
4.污染热原的途径
(1)从注射用水中带入。这是注射剂出现热原的主要原因。蒸馏器结构不合理,操作不当,注射用水贮藏时间过长都会污染热原。
(2)从其他原辅料中带入。容易滋长微生物的药物,如葡萄糖因贮存年久、包装损坏常致污染热原。用生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因热原未除尽而引起发热反应。
(3)从容器、用具、管道和设备等带入。在生产中对这些容器用具等物要认真处理,洗涤干净,合格后方能使用。
(4)从制备环境中带入。制备过程中,由于室内环境的卫生条件差,操作时间长,装置不密闭,均增加污染细菌的机会而产生严重的热原问题。
(5)从输液器带入。有时输液本身不含热原,但仍发现有热原反应,这往往是由于输液器污染所致。
5.热原的除去方法
(1)高温法。对于注射用的针筒或其他玻璃器皿,在洗涤干燥后,干250℃加热30分钟以上,可以破坏热原。
(2)酸碱法。玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理,可将热原破坏。
(3)吸附法。常用的吸附剂有活性炭,活性炭对热原有较强的吸附作用,同时有助滤脱色作用,所以在注射剂中使用较广。常用量为0.1%~0.5%.此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原。
(4)滤过法。一般滤器是不能滤过除去注射液中热原的,石棉板滤器能有效除去注射液中的热原,但应选择除菌用石棉滤板。微孔滤膜的孔径在 以下时也能除去注射液中的热原。
(5)离子交换法。国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去了丙种胎盘球蛋白注射液中的热原。
(6)凝胶滤过法。国内有用二乙氨基乙基葡聚精凝胶(分子筛)和交联葡聚糖100等除热原,凝胶可以再生,可反复使用,制备无热原去离子水。
(7)反渗透法。通过三醋酸纤维膜除去热原,是近几年发展起来的新方法。此外,超滤法也能除去热原。